1.1. Свертывающий каскад. Сущность. Фазы. Факторы свертывания крови

В процессе агрегации тромбоцитов у стенки сосуда, благодаря работе свертывающего каскада, образуется фибрин. Это серия реакций, в которой белки, находящиеся в плазме и называемые факторами, последовательно активируются. Каждый активированный фактор вызывает активацию следующего, и так до конца каскада, конечным продуктом которого является фибрин. Все реакции ферментативные. В своем неактивном состоянии факторы являются проферментами, т. е. не могут участвовать в реакции. Каждая реакция каскада превращает профермент в соответствующий фермент. Часть факторов не являются проферментами/ферментами, некоторые из них – вещества, которые помогают протеканию ферментативной реакции (коферменты или кофакторы). Было идентифицировано 13 факторов, обозначенных по договоренности римскими цифрами по порядку, в котором они были открыты (табл. 22). Фактор VI теперь не считают самостоятельно существующим.

Упрощенная современная схема свертывающего каскада крови изображена на рис. Каскад состоит из внешнего и внутреннего путей, которые вместе приводят к активации фактора Х. Путь от активированного фактора Х к образованию фибрина, называют общим путем.

Внутренний путь начинает работать, когда фактор ХII активируется путем контакта со структурным белком коллагеном, выделившимся в результате нарушения целостности сосудистой стенки. Активированный фактор XII далее активирует фактор XI, который в свою очередь активирует фактор X. Для протекания этой последней реакции необходимы кофакторы – фактор VIII (антигемофильный) и фактор IV (кальций). Активированный фактор Х (Ха) в сочетании с фосфолипидом, фактором V и кальцием (протромбиназе) участвует в превращении протромбина.

Активация фактора XII возможна также in vivo при контакте с коллагеном и другими компонентами соединительной ткани, под влиянием эндотоксина, комплексов АГ-АТ, катехоламинов. Каталитическое действие на внутренний механизм гемостаза оказывает тромбин путем активации факторов VIII и V. В начальной фазе свертывания принимают участие компоненты калликреин-кининовой системы, которая связана с системой коагуляции через фактор контакта (фактор Хагемана). Активированный фактор Хагемана превращает прекалликреин (фактор Флетчера) в активный калликреин, который активирует кининогены высокой молекулярной массы в кинины. Кининовый компонент – фактор Фитцжеральда выступает как "контактный активаторный кофактор", необходимый для взаимодействия факторов XI и XII. В то же время показано, что прекалликреин (фактор Флетчера) обладает способностью активировать фактор XI и функционировать как активатор фактора VII. Наличие подобного механизма in vivo означает существование связи – "калликреинового моста" между внешним и внутренним механизмами свертывания. Внешний путь запускается фактором III. Это вещество называется тромбопластином, находится в большинстве тканей и высвобождается в кровь при их повреждении. Фактор III активирует фактор VII, который в свою очередь активирует фактор IX. В конце общего пути активированный фактор Х активирует фактор II (протромбин), который превращается в активный тромбин, конвертирующий фибриноген в фибрин. Фактор V является кофактором, нужным для превращения протромбина в тромбин.

Большинство факторов, включая фибриноген, протромбин и факторы V, VII, IX, X, XI, и XII, синтезируются в печени и выходят из нее в кровь в неактивной форме. Синтез факторов II, VII, IX, и X в первую очередь зависит от витамина К. Источниками последнего служат пища и обитающие в кишечнике бактерии, синтезирующие витамин К.

Весь процесс свертывания крови условно можно разделить на 3 фазы:

Фаза 1 – формирование активной протромбиназы, необходимой для превращения протромбина (неактивного предшественника) в тромбин.

Фаза 2 – тромбинообразование, состоит в превращении протромбина в тромбин под влиянием активного комплекса – протромбиназы. В основе превращения протромбина лежит расщепление его молекулы на фракции, одна из которых с молекулярной массой 37000 переводится фактором Ха в тромбин.

Фаза 3 – фибринообразование, состоит в превращении фибриногена в фибрин при участии тромбина. Тромбин отщепляет от фибриногена по два пептида А и В (всего 4 фибринопептида), что ведет к полимеризации оставшихся фибрин-мономеров с образованием фибринполимера, растворимого в мочевине. Стабилизация молекулы фибрина происходит под влиянием активированного тромбином XIIIа и состоит в формировании поперечных глютамин-лизиновых связей между единицами фибрина (реакция трансамидинирования, катализируемая ионами кальция), в результате чего образуются прочная (нерастворимая в мочевине, монохлоруксусной кислоте и других растворителях) фибриновая сетка.

Образование фибрина, таким образом, зависит от адекватной концентрации всех свертывающих факторов, что в свою очередь обусловлено: