VI. Учебный материал

1. препараты, содержащие карбоксильную группу:

   эналаприл лизиноприл рамиприл цилазаприл периндоприл

   Квинаприл трандолаприл спираприл беназеприл

2. препараты, содержащие фосфинильную группу:

   фозиноприл

   Церонаприл

3. препараты, содержащие гидроксамовую группу:

идраприл

Классификация и-АПФ по силе связывания с ангиотензин-конвертазой:

Квинаприлат > беназеприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фТаб. 5. Взаимодействие и-АПФ с препаратами других групп

* липофильность повышает проникновение через гематоэнцефалический барьер; при блокаде центральных бета-1-рецепторов повышается тонус вагуса, что имеет значение в механизме антифибрилляторного действия. Есть данные(Kendall M.J.et al.,1995), что снижение риска внезапной смерти более выражено проявляется при использовании липофильных бета-блокаторов

Классификация антигипертензивных препаратов:

1. агонисты α₂-адренорецепторов: клофелин, допегит, гуанцифан

2. агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов: моксонидин (физиотенз), рилменидин

3. ганглиоблокаторы: арфонад, гигроний, бензогексоний, пентамин, камфоний

4. симпатолитики: резерпин, раунатин, гуанетин

5. α-адреноблокаторы

   • α₁-адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразозин;

   • α_1,2-адреноблокаторы: фентоламин (регитин), тропафен, пирроксан, толазолин, дигидроэрготамин (дитамин);

   • α-адреноблокаторы ─ ингибиторы серотонина: кетансерин, урапидил

6. β-адреноблокаторы

7. блокаторы кальциевых каналов

8. вазодилататоры

• артериолярные: гидралазин (апрессин), диазоксид (гиперстат), миноксидил;

• смешанные: натрия нитропруссид;

• венозные: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат.

9. периферические миоспазмолитики: папаверин, дибазол, дротаверин

10. средства, воздействующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

• ингибиторы АПФ;

• антагонисты ангиотензина II: саралазин;

• блокаторы рецепторов ангиотензина II;

• блокаторы рецепторов альдостерона: эплеренон, спиронолактон;

• ингибиторы ренина: эналкирен, алискирен.

11. активаторы калиевых каналов: никорандил, пинацидил

12. диуретики (см. выше)

13. ингибиторы эндопептидазы предсердного натрий-уретического фактора: кандоксатрил

14. вазоактивные простагландины и стимуляторы продукции простациклина: простенон, циклетанин

15. комбинированные препараты

Цели антигипертензивной терапии (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007):

1. Основной целью лечения пациента с АГ является достижение максимального снижения долгосрочного сердечно-сосудистого риска

2. Это требует лечения повышенного АД per se, а также коррекции сопутствующих факторов риска

3. АД следует снижать, по меньше мере, до уровня 140/90 мм рт. ст. (систолическое / диастолическое) и даже ниже (при хорошей переносимости) – у всех пациентов с АГ

4. Целевое АД должно быть, по меньше мере, <130/80 мм рт. ст. у больных сахарным диабетом и пациентов группы высокого и очень высокого риска, в т.ч. с сопутствующими клиническими состояниями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия)

5. Несмотря на возможность применения комбинированной терапии, снижение САД <140 мм рт. ст. может быть трудной задачей, и еще более трудной, если целевым уровнем является САД<130 мм рт. ст. Дополнительных трудностей можно ожидать у пожилых пациентов, больных сахарным диабетом и, в целом, у пациентов с изменениями сердечно-сосудистой системы

6. Для того чтобы легче добиться целевого АД, антигипертензивную терапию следует начинать до того как развились существенные изменения сердечно-сосудистой системы

Выбор антигипертензивных препаратов (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007)

• Основная польза антигипертензивной терапии заключается в снижении АД per se

• Для начала и поддержания антигипертензивной терапии в виде моно- или комбинированной терапии можно использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов – тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и β-блокаторы. β-блокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у пациентов с метаболическим синдромом или высоким риском развития сахарного диабета

• Поскольку большинству пациентов необходимо назначение более чем одного препарата, нецелесообразно тратить силы на выбор класса препарата для начала лечения. Тем не менее, существует ряд состояний, при которых доказана польза применения отдельных групп препаратов перед другими – в качестве моно- или комбинированной терапии

• Выбор конкретного препарата или комбинации должен осуществляться с учетом следующих факторов:

1. Благоприятный или неблагоприятный опыт использования данного класса препаратов у данного пациента

2. Влияние препарата на сердечно-сосудистые факторы риска в соотношении с профилем данного пациента

3. Наличие субклинического поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистых заболеваний, поражения почек или сахарного диабета, при которых некоторые классы препаратов имеют преимущества над другими

4. Наличие других сопутствующих нарушений, которые могут ограничивать назначение определенных классов антигипертензивных препаратов

5. Возможность лекарственных взаимодействий с препаратами, назначаемыми по другим показаниям

6. Стоимость препаратов (для пациента или органов здравоохранения), однако соображения стоимости не должны доминировать над эффективностью, переносимостью и протективными свойствами

• Необходим продолжительный контроль за нежелательными эффектами препаратов, поскольку они представляют собой наиболее важную причину утраты приверженности лечению. Препараты не являются эквивалентными в отношении нежелательных явлений, особенно у конкретного пациента.

• Гипотензивный эффект должен продолжаться 24 часа. Для контроля можно измерять АД в кабинете врача и на дому в момент остаточного эффекта либо с помощью амбулаторного мониторирования АД

• Предпочтение следует отдавать препаратам, которые обладают антигипертензивным эффектом в течение 24 часов при однократном назначении, поскольку простой режим лечения способствует приверженности пациентов

Таб. Антигипертензивная терапия: предпочтительные препараты (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007)

Общие правила: снижение САД и ДАД до целевого уровня. Использование любых эффективных препаратов в достаточных дозах, при необходимости – в комбинациях. Использование препаратов длительного действия для обеспечения снижения АД в течение всех 24 часов. Недопущение или минимизация риска нежелательных явлений
Субклиническое поражение органов-мишеней
Гипертрофия левого желудочка	Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)
Бессимптомный атеросклероз	Антагонисты кальция, ингибиторы АПФ
Микроальбуминурия	Ингибиторы АПФ, БРА
Почечная дисфункция	Ингибиторы АПФ, БРА
Клинические события
Перенесенный инсульт	Любой гипотензивный препарат
Перенесенный инфаркт миокарда	β-блокаторы, ингибиторы АПФ, БРА
Стенокардия	β-блокаторы, антагонисты кальция
ХСН	Диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, БРА, антагонисты альдостерона
Фибрилляция предсердий Пароксизмальная Постоянная	БРА, ингибиторы АПФ β-блокаторы, недигидропиридиновые АК
ХПН/протеинурия	Ингибиторы АПФ, БРА, петлевые диуретики
Атеросклероз периферических артерий	Антагонисты кальция
Состояния
ИСАГ (пожилых)	Диуретики, антагонисты кальция
Метаболический синдром	Ингибиторы АПФ, БРА, антагонисты кальция
Сахарный диабет	Ингибиторы АПФ, БРА
Беременность	Антагонисты кальция, метилдопа, β-блокаторы
Афро-американцы	Диуретики, антагонисты кальция

Принципы коррекции сопутствующих факторов риска (рекомендации Европейского общества по артериальной гипертонии – Европейского общества кардиологов (ЕОАГ–ЕОК), 2007):

1. Гиполипидемические препараты

• У всех пациентов с АГ и сердечно-сосудистыми заболеваниями либо сахарным диабетом 2 типа должна быть рассмотрена необходимость назначения статина с целевым уровнем общего Хс <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), Хс-ЛНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) и, по возможности, ниже

• У пациентов с АГ без явных признаков сердечно-сосудистых заболеваний, но высоким сердечно-сосудистым риском (риск события ≥20% в течение 10 лет) также должна быть рассмотрена необходимость назначения статина, даже если уровень общего Хс и Хс-ЛНП не был исследован

  2. Антитромбоцитарная терапия

• Антитромбоцитарная терапия, в частности, аспирин в низкой дозе, должна быть назначена пациентам с АГ с предшествующими сердечно-сосудистыми событиями при условии, что у них не повышен риск кровотечений

• Назначение аспирина в низкой дозе следует рассмотреть у пациентов с АГ без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе в возрасте старше 50 лет, умеренным повышением уровня креатинина и высоким сердечно-сосудистым риском. Во всех этих случаях было показано, что соотношение польза/риск (снижение риска инфаркта миокарда выше, чем риск кровотечения) является благоприятным.

• Для уменьшения риска геморрагического инсульта антитромбоцитарная терапия должна быть начата после достижения контроля АД

  3. Гликемический контроль

• Эффективный гликемический контроль имеет большое значение у пациентов с АГ и сахарным диабетом

• Целью немедикаментозного (диета) и медикаментозного лечения сахарного диабета в данном случае является снижение уровня глюкозы натощак ≤6 ммоль/л (108 мг/дл), уровня гликозилированного гемоглобина <6,5%

Рефрактерная к лечению АГ

Критерии рефрактерности: снижение САД менее чем на 15% и ДАД менее чем на 10% от исходного уровня на фоне рациональной терапии с использованием адекватных доз 3-х и более антигипертензивных препаратов.

Причины неадекватного снижения АД:

• Псевдорезистентность ─ отсутствие приверженности к лечению, перегрузка объемом, избыточное потребление соли, неадекватная диуретическая терапия, «гипертензия белого халата», псевдогипертензия у пожилых больных, использование обычной манжетки у больного с ожирением.

• Лекарственные причины ─ низкие дозы антигипертензивных препаратов, нерациональные комбинации препаратов, взаимодействие с другими препаратами (НПВС, симпатомиметики, оральные контрацептивы, антидепрессанты и др.)

• Сопутствующие заболевания и состояния ─ прогрессирующий нефросклероз, курение, нарастающее ожирение, ночное апное, инсулинорезистентность/гиперинсулинемия, злоупотребление алкоголем, поражение головного мозга.

• Истинная рефрактерность: чаще наблюдается при паренхиматозных заболевания почек.

Тактика ведения и лечение рефрактерной АГ:

1. одновременное назначение комбинации из 3-5 антигипертензивных препаратов в максимальных дозах;

2. при отсутствии адекватного ответа:

   • курс в/в инфузий: нитропруссид натрия (3-5 инфузий), простагландин Е₂ (2-3 инфузии);

   • экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, гемосорбция, ультрафильтрация (при застойной сердечной недостаточности), иммуносорбцию (при выраженной гиперхолестеринемии), гемофильтрацию (при повышении уровня креатинина в крови до 150-180 мкмоль/л

3. постепенное снижение АД (на 20-25% от исходного уровня на первом этапе) с целью предупреждения церебральных и коронарных осложнений;

ДИУРЕТИКИ

Для лечения АГ используют следующие группы диуретиков:

1. Тиазидные и диазидоподобные: гидрохлортиазид, индапамид.

2. Петлевые: фуросемид, торасемид.

СРЕДСТВА ВЛИЯЛЮЩИЕ НА РААС

В настоящее время для эффективного противодействия негативным влияниям РААС используются три группы препаратов: ИАПФ, блокаторы рецепторов к АТ II и альдостероновые антагонисты, первый из которых – спиронолактон – вследствие своего действия «наверху» патологического процесса и низкой терапевтической активности не нашел широкого применения при лечении АГ и СН.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (иАПФ)

Ингибиторы АПФ (и-АПФ)

Классификация и-АПФ

Классификация и-АПФ по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам препаратов (по L.Opie)

I класс ─ липофильные лекарства:

1. каптоприл

2. алацеприл (цетаприл)

3. альтеоприл

4. фентиоприл

II класс ─ липофильные пролекарства

II А подкласс ─ препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки:

1. беназеприл (лотензин)

2. квинаприл (аккупро)

3. периндоприл (престариум, коверекс)

4. цилазаприл (инхибейс)

5. эналаприл (ренитек, берлиприл)

II В подкласс ─ препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации (почечный и с желчью):

1. рамиприл (тритаце)

2. спираприл (ренпресс)

3. трандоприл (гоптен)

4. фозиноприл (моноприл)

5. моэксиприл (моэкс)

III класс ─ гидрофильные лекарства

1. лизиноприл (диротон)

2. церонаприл

IV класс ─ двойные ингибиторы металлопротеаз

1. миксанприл

2. омапатрил (омапатрилат)

Классификация по продолжительности действия:

1. препараты короткого действия: назначаются 2-3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл)

2. препараты средней продолжительности действия: применяются 2 раза в сутки (эналаприл, делаприл)

3. препараты длительного действия: применяются 1 раз в сутки (лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандоприл, фозиноприл)

Классификация и-АПФ по химическому строению:

4. препараты, содержащие сульфгидрильную группу:

   каптоприл метиоприл рентиаприл алацеприл

   пивалоприл зофеноприл мовелтиаприл альтиоприл

5. препараты, содержащие карбоксильную группу:

   эналаприл лизиноприл рамиприл цилазаприл периндоприл

   Квинаприл трандолаприл спираприл беназеприл

6. препараты, содержащие фосфинильную группу:

   Фозиноприл

   Церонаприл

7. препараты, содержащие гидроксамовую группу:

идраприл

Классификация и-АПФ по силе связывания с ангиотензин-конвертазой:

Квинаприлат > беназеприлат > периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат > фозиноприлат

Таб. Взаимодействие и-АПФ с препаратами других групп

Комбинация и-АПФ с:	Результат взаимодействия
калийсберегающий диуретик	гиперкалиемия
петлевой или тиазидный (тиазидоподобный) диуретик	усиление гипотензивного эффекта, коррекция гипокалиемии
периферический вазодилататор	усиление гипотензивного эффекта
β-адреноблокатор	обострение псориаза или других хронических дерматозов
сердечный гликозид	потенцирование эффектов гликозидов
хинидиноподобный антиаритмик	усиление отрицательного инотропного эффекта, характерного антиаритмикам этой группы
НПВС	снижение гипотензивного эффекта
Иммунодепрессант	увеличение частоты развития гематологических побочных реакций (цитопении)

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II (БРА, сартаны)

Это препараты, которые действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Они блокируют ангиотензиновые рецепторы-1 типа и устраняют такие эффекты ангиотензина II, как вазоконстрикция, повышение секреции альдостерона, вазопрессина, норадреналина, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активация симпато-адреналовой системы. В результате реализуется гипотензивное, антипролиферативное, натрийуретическое действия антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В настоящее время группа сартаны представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

• небифениловые производные тетразола (телмисартан);

• небифениловые нететразолы (эпросартан);

• негетероциклические соединения (валсартан).

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (БАБ)

БАБ представляют собой группу фармакологических препаратов при введении которых в организм человека происходит блокирование бета-адренорецепторов.

Классификация

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.

В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.

I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.

Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.

Таблица. Классификация бета-адреноблокаторов.

β-АБ (БАБ)	1. β1,β2-АБ (некардиоселективные)		·анаприлин (пропранолол)
	2. β1-АБ (кардиоселективные)		·бисопролол ·метопролол
	3. АБ с вазодилатирующими свойствами	β1,α1-АБ	·лабеталол ·карведиол
		β1-АБ (активация продукции NO)	небиволол
		сочетание блокады α2-адренорецепторов и стимуляции β2-адренорецепторов	целипролол
	4. АБ с внутренней симпатомиметической активностью	неселективные (β1,β2)	вискен пиндалол
		селективные (β1)	ацебуталол талинолол эпанолол

Методы контроля эффективности и безопасности применения β-адреноблокаторов

1. При подборе индивидуальной антиангинальной и гипотензивной дозы проводят мониторирование клинических критериев:

• величины ЧСС (снижение не более чем на 15–30% — в покое в вертикальном положении должна быть в пределах 55–60 уд/мин; при умеренной физической нагрузке не должна возрастать выше 100–120 уд/мин)

• величины артериального давления;

• появление побочных эффектов.

2. Лабораторные и функциональные методы контроля:

   • контроль интервала PQ на ЭКГ;

   • контроль сократительной способности миокарда с помощью эхокардиографии;

   • определение уровня глюкозы и липопротеинов в крови.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (АК) – большая группа различных по химической структуре препаратов, общим свойством которых является способность уменьшать поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоциты, путем взаимодействия с медленными кальциевыми каналами (L–типа) клеточных мембран. В результате расслабляются гладкие мышцы артериол, снижается артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, замедляется атрио–вентрикулярная (АВ) проводимость.

Классификация АК:

Поколение		Производные дигидропиридина (атрерии>сердце)	Производные фенилалкиламина (атрерии<сердце)	Производные бензотиазепина (атрерии=сердце)
I поколение (препараты короткого действия)		Нифедипин (Фармадипин, Коринфар)	Верапамил (Изоптин, Лекоптин, Финоптин)	Дилтиазем
II поколение (ретардные формы)	IIа (новые лек. формы)	Нифедипин SR Никардипин SR Фелодипин SR	Верапамил SR	Дилтиазем SR
	IIb (новые активные вещества)	Исрадипин Нисолдипин Нимодипин Нивалдипин Нитрендипин	­	­
III поколение (только в группе производных дигидропиридина)		Амлодипин (Норваск, Эмлодин, Дуактин, Нормодипин, Амло, Стамло, Амловас, Амловаск, Амлодак, Амлонг, Амлопин,Тенокс и др.); Левовращающий амлодипин — Азомекс Лацидипин (Лаципил), Лерканидипин (Леркамен) Комбинированные препараты: Экватор, Гиприл А (амлодипин+лизиноприл) Теночек (Амлодипин + атенолол)

АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I ₁ -РЕЦЕПТОРОВ

Представляют новый класс гипотензивных средств центрального действия, включающих в настоящее время два близких по своим фармакологическим эффектам ЛС: моксонидин и рилменидин .

Агонисты имидазолиновых I ₁ -рецепторов не дают побочных эффектов, характерных для агонистов α ₂ -адренорецепторов, связанных с их воздействием на центральные α ₂ -адренорецепторы, таких как седативное действие, депрессия, сухость во рту. Благодаря этому агонисты I ₁ -имидазолиновых рецепторов лучше переносятся при длительном применении.

Терапевтические возможности ЛС этой группы до конца не определены. Они могут быть альтернативой для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И АНТИИШЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Классификация антиангинальных средств

1. Нитратовазодилататоры:

   1. органические нитраты:

      • нитроглицерин (глицерол тринитрат);

      • изосорбид-динитрат;

      • изосорбид-5-мононитрат.

   2. нитратоподобные вазодилататоры:

      • нитропруссид натрия (нанипрус);

      • сиднонимины (молсидомин).

2. Блокаторы β-адренорецепторов.

3. Блокаторы кальциевых каналов.

4. Лекарственные средства с различными механизмами действия

   1. активаторы калиевых каналов: никорандил, пинацидил, кромакалим;

   2. антагонисты катехоламинов: кордарон (амиодарон).

5. Препараты с возможным антиангинальным эффектом:

   1. ингибиторы АПФ;

   2. препараты брадикардического действия: затебрадин, ивабрадин;

   3. препараты метаболического (цитопротективного) действия на миокард: триметазидин (предуктал), тиотриазолин, милдронат.

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ НИТРАТОВ.

1. Учет динамики состояния больного, реакции на препарат, в т.ч.:

   • появление головной боли либо ощущение распирания головы;

   • повышение толерантности к физическим нагрузкам (снижение числа болевых приступов при выполнении обычного объема нагрузок).

Мониторирование величины артериального давления и частоты сердечных сокращений:

• увеличение ЧСС на 10–15%;

• снижение систолического АД на 10–15 мм рт. ст.

Параклинические методы контроля:

• уменьшение числа и продолжительности эпизодов ишемии, выявленных при холтеровском мониторинге;

• коронарография

• эхокардиография;

• тонометрия (измерение внутриглазного давления);

• метод парной велоэргометрии. Суть метода заключается в определении толерантности к физической нагрузке в ходе первой ВЭМ, которая рассматривается как базовая. После приема дозы нитрата ВЭМ повторяют через 1 час с повторным расчетом толерантности к физической нагрузке. В случае ее прироста на 20%. дозу считают адекватной, при меньшем проценте прироста дозу разового приема считают неадекватной и увеличивают, повторно проводя ВЭМ. К преимуществам этого метода следует отнести его объективность и результативность. К недостаткам относится отсутствие универсальности, так как у ряда больных пожилого и старческого возраста применение метода затруднено.