Иммуносупрессивная терапия гн неселективными цитостатиками

Показания к применению цитостатиков:

БПГН;

ГН с нефротическим синдромом, тяжелой АГ и повышением азотемии в дебюте заболевания;

вторичный активный ГН в рамках системного заболевания (системной красной волчанки или системного васкулита).

ГН с НС при наличии противопоказаний к назначению ГКС (язва желудка или 12-перстной кишки, выраженный остеопороз, ожирение 2-3 ст и др);

отсутствие или недостаточный эффект от лечения ГКС;

наличие стероидозависимости;

Алкилирующие цитостатики (циклофосфамид, хлорбутин). В печени превращаются в активные метаболиты. Их алкильная группа связывается с нуклеиновыми кислотами, нарушают синтез белка и деление клеток. Оказывают неселективный цитостатический и цитотоксический эффект на все клетки, находящиеся в стадии митоза или вскоре после него. В высоких дозах подавляют деление всех клеток организма, но клинически наиболее важны последствия супрессии костного мозга и подавление иммунного ответа как Т-, так и В-клетками. Цитостатики подавляют пролиферацию фибробластов и тормозят развитие фиброза; на воспаление они влияют в меньшей степени.

Циклофосфамид – наиболее часто используемый в нефрологии цитостатик. В течение нескольких десятилетий остается препаратом выбора при БПГН. При первичных МН, МКГН, IgА-нефропатии, люпус-нефрите – является препаратом первой линии наряду с ГКС.

Циклофосфамид принимают внутрь ежедневно (таблетки «эндоксан») или в виде внутривенных «пульсов» 10-15 мг/кг веса раз в 3-4 недели. В настоящее время считают, что количество осложнений примерно одинаково при разных способах введения и зависит от кумулятивной («суммарной») дозы.

Прием циклофосфамида внутрь. Перорально циклофосфамид принимают в дозе 1,5-3 мг/кг в сутки. В течение 10-14 недель набирается первая кумулятивная доза – 200 мг/кг, практически не вызывающая побочных эффектов. При необходимости прием циклофосфамида продолжают в прежней дозе до развития ремиссии заболевания или до суммарной дозы 700 мг/кг (35-40 г). Превышать эту дозу не рекомендуется из-за высокого риска развития осложнений.

Длительность перорального приема циклофосфамида обычно составляет около 6 месяцев.

Пульс-терапия циклофосфаном. Доза циклофосфамида (циклофосфана) для внутривенного введения составляет 10-15 мг/кг веса и зависит от исходного уровня лейкоцитов и СКФ:

- если лейкоцитов более 7 тыс/мл и СКФ нормальная (азотемия в норме) – можно ввести 800 – 1000 мг в/в кап на 400 мл физиологического раствора в течение 40-60 минут;

- при СКФ менее 30 мл/минуту доза «пульса» циклофосфана снижается до 10 мг/кг (400-600 мг).

Частота введения «пульсов» циклофосфана – раз в 3-4 недели. Длительность лечения при отсутствии тяжелых побочных эффектов – около года: до развития ремиссии или набора суммарной дозы 8 г. Более низкие «суммарные» дозы циклофосфана (3-6 г) могут оказаться эффективными и вызвать ремиссию ГН; однако, к сожалению, есть риск развития быстрого рецидива НС. При рецидивах НС больному, чувствительному к «пульс»-терапии циклофосфаном, можно возобновлять лечение до общей суммарной дозы 20 г.

Если больному ввели 8 г циклофосфана «пульсами» и не получили ремиссию ГН, это означает, что больной к препарату нечувствителен, и дальнейшее лечение им не показано. В настоящее время возможно проведение лабораторного генетического исследования, устанавливающего наличие чувствительности больного к циклофосфамиду до начала лечения.

Осложнения терапии циклофосфамидом, их профилактика и лечение

Гематологические осложнения: подавление костномозгового кроветворения с развитием агранулоцитоза, анемии, тромбоцитопении с кровотечениями. Иммуносупрессивный эффект ЦФ в первую очередь проявляется снижением уровня лейкоцитов в периферической крови. Рекомендуемый уровень лейкоцитов в общем анализе крови на фоне лечения ЦФ - от 3,5 до 5 тыс/мкл. Агранулоцитоз – снижение лейкоцитов крови менее 3 тыс/мкл, нейтрофилов менее 1,5-1 тыс/мкл. Для уменьшения риска развития агранулоцитоза на все время терапии ЦФ назначают поддерживающую дозу преднизолона по 20-25 мг/сутки, защищающую костный мозг. Контроль уровня лейкоцитов в крови должен быть каждые 10 дней все время лечения ЦФ; а во время подбора дозы – 2 раза в неделю. При снижении лейкоцитов менее 3 тыс/мкл ЦФ отменяют до восстановления уровня лейкоцитов.

При первичных ГН легкая анемия может появиться в ходе лечения ЦФ, через 6 месяцев после прекращения лечения гемоглобин нормализуется.

Гепатотоксичность: токсический гепатит с повышением трансаминаз, редко – с умеренным повышением билирубина. Тяжелые гепатиты нехарактерны.

Гонадотоксичность: аменорея и ранний климакс у женщин, тератогенный эффект; бесплодие (аспермия) у мужчин. Токсический эффект на гонады проявляется при суммарной дозе ЦФ более 8 г.

Диспептический эффект: тошнота, рвота; понос. Для профилактики или лечения можно использовать антагонисты серотониновых рецепторов: церукал или метоклопрамид по 10 мг х 1-3 раза в день внутрь или в/м, ондансетрон (латран, зофран) в/в или в/м, трописетрон (новобан) по 5 мг внутрь.

Алопеция;

Кардиотоксический эффект: миокардиодистрофия, аритмии;

Токсический эффект на легкие: у некоторых больных на фоне приема больших доз ЦФ развивается фиброз легких.

Геморрагический цистит возникает при длительном контакте токсичных метаболитов ЦФ со стенкой мочевого пузыря. Для профилактики этого осложнения рекомендуют не принимать таблетки ЦФ в вечернее время; не сочетать «пульсы» ЦФ с мочегонными; обильное питьё (не менее 1,5-2 л). При появлении резей при мочеиспускании и макрогематурии – месна внутрь х 4 раза в день (связывает метаболиты ЦФ в мочевом пузыре).

Вторичный иммунодефицит и инфекционные осложнения – огромная проблема цитостатической терапии.

Грибковые инфекции – бич больных, получающих большие дозы ЦФ. Возможно развитие глубоких микозов, которые лечатся годами и безуспешно. Для их профилактики рекомендуют раз в 2 недели исследовать мазок из ротоглотки на грибки, женщинам – осмотр гинеколога раз в месяц, исследование мазка на кандидоз. Профилактическое назначение противогрибковых препаратов не рекомендуется. При положительных посевах добавляют низорал, флюконазол; обработку слизистых оболочек бурой с глицерином, полоскания с нистатином.

Вирусные инфекции легко присоединяются на фоне лечения ЦФ: увеличивается частота ОРВИ. Для профилактики можно рекомендовать мази в нос (оксолиновую, виферон); индукторы интерферона. Детям не рекомендуется вводить ЦФ, если они не болели ветряной оспой и не привиты от кори, поскольку летальность от этих инфекций на фоне ЦФ-терапии достигает 80%. Иммуносупрессивный эффект ЦФ приводит к активизации медленно текущих и хронических вирусных инфекции: цитомегаловирусной, Эпштейна-Барр, герпетической, гепатитов В и С. Перед проведением терапии ЦФ рекомендуется исследование на наличие этих инфекций и их активность ПЦР-методом. Активная вирусная инфекция является противопоказанием к цитостатической терапии.

Бактериальные инфекции тяжело протекают на фоне лейкопении, индуцированной ЦФ. Возможна генерализация инфекции, развитие сепсиса.

Онкогенный эффект терапии ЦФ является дозозависимым. Риск развития онкологического заболевания увеличивается при превышении суммарной дозы ЦФ: более 20 г при «пульс»-терапии или 35 г при пероральном приеме. Возможно развитие рака печени, мочевого пузыря, легких, кожи; меланомы (во время цитостатической терапии нельзя загорать). Лимфопролиферативные заболевания редки.

Нежелательно сочетание ЦФ с аллопуринолом, который замедляет выведение цитостатика из организма.

Контроль безопасности лечения циклофосфаном:

- контроль общего анализа крови каждые 10 дней (лейкоциты не должны быть менее 3,5 тыс/мкл);

- осмотр нефролога ежемесячно,

- контроль уровня трансаминаз, креатинина, мочевины, глюкозы, общего белка крови, суточной протеинурии - ежемесячно.

- ФЛГ, УЗИ почек, органов брюшной полости, ФГДС, осмотр гинеколога – ежегодно (по показаниям – и другие исследования для исключения онкопатологии).

Хлорбутин (лейкеран) – алкилирующий цитостатик, несколько более гонадотоксичный, чем циклофосфан; используется реже. Применяется только перорально в дозе 0,1-0,2 мг/кг в сутки в течение 10-12 недель, по показаниям - дольше. Относительно безопасная суммарная доза доза – 10 граммов.

Азатиоприн – цитостатик из группы антиметаболитов, производное 6-меркаптопурина. Неселективный цитостатик, подавляющий деление и Т-, и В-лимфоцитов. Применяется в дозе 1-2, при васкулитах - до 3 мг/кг в сутки перорально в течение 1-2-4 лет.

Побочные эффекты: лейкопения, анемия, тромбоцитопения; токсический гепатит; дерматит, стоматит, желудочно-кишечные расстройства; повышение риска развития лимфомы, рака кожи (нельзя загорать).

Супрессия костного мозга с лейкопенией, анемией, тромбоцитопенией развивается нередко, поэтому в период подбора дозы контроль общего анализа крови должен быть 2 раза в неделю, а затем – 1 раз в 10 дней все время приема азатиоприна. При этом лейкоциты в периферической крови должны быть 4-5 тыс/мкл. Для снижения риска развития тяжелой цитопении назначается преднизолон в дозе 15-20 мг/сутки.

У больных с почечной недостаточностью не рекомендуется назначать азатиоприн вместе с аллопуринолом, блокирующим его инактивацию.

По сравнению с ЦФ азатиоприн реже вызывает тяжелые осложнения, но и менее активно действует на почечное воспаление. Назначается чаще не для индукции, а для поддержания ремиссии НС.

Контроль безопасности лечения азатиоприном:

- контроль общего анализа крови каждые 10 дней (лейкоциты не должны быть менее 4-5 тыс/мкл);

- осмотр нефролога ежемесячно,

- контроль уровня трансаминаз, креатинина, мочевины, глюкозы, общего белка крови, суточной протеинурии - ежемесячно.

- ФЛГ, УЗИ почек, органов брюшной полости, ФГДС, осмотр гинеколога – ежегодно (по показаниям – и другие исследования для исключения онкопатологии).