5.1 Патогенетическая иммуносупрессивная терапия гн
Общие клинические показания к назначению «агрессивной» патогенетической иммуносупрессивной терапии ГСК и/или ЦС при ГН:
- высокая активность ГН с развитием нефротического синдрома;
- высокая активность ГН с НС, АГ и признаками почечной недостаточности;
- наличие БПГН;
- активность ГН в рамках системного заболевания (системной красной волчанки, системного васкулита).
Вопрос назначения иммуносупрессивной терапии должен обсуждаться также в следующих ситуациях:
-высокая активность ГН в виде тенденции к развитию НС, высокой АГ и/или признаками почечной недостаточности при сохранных размерах почек;
- высокая активность ГН с выраженной гематурией (до макрогематурии).
Целью назначения патогенетической иммуносупрессивной терапии является быстрое и мощное подавление активного воспаления и иммунных реакций, торможение прогрессирования ГН и отдаление терминальной ХПН. В спорных случаях нефробиопсия позволяет уточнить не только морфологию ГН, но и оценить степень выраженности воспалительных и фиброзных изменений в почечной паренхиме. При наличии признаков активного воспаления в нефробиоптате назначается иммуносупрессивная терапия (в сочетании с нефропротекцией). В случае преобладания склеротических изменений иммуносупрессия не показана; проводится максимально возможная нефропротективная терапия.
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ГКС
ГКС применяются в нефрологии с конца 40-х годов ХХ века. В России в начале 50-х годов ГКС (гидрокортизон) начала использовать Мария Яковлевна Ратнер для лечения гломерулонефритов и затем – для подавления кризов отторжения почечного трансплантата. В настоящее время ГКС остаются одним из важнейших средств патогенетической терапии ГН.
Механизмы действия. ГКС обладают одновременно противовоспалительным и иммунодепрессивным действием: уменьшают сосудистую проницаемость и поступление нейтрофилов в очаг воспаления, подавляют продукцию многих медиаторов воспаления: метаболитов арахидоновой кислоты, протеолитических энзимов. Нарушают хемотаксис макрофагов и выделение «провоспалительных» цитокинов (ИЛ-1,ИЛ-6, ФНО-альфа) и активатора плазминогена. Вызывают относительную лимфопению, подавляют представление антигена макрофагами Т-клеткам и их активацию (за счет снижения продукции ИЛ-2), уменьшают образование, пролиферацию и функциональную активность хелперных, супрессорных и цитотаксических Т-лимфоцитов.
Противовоспалительный эффект ГКС более выражен, чем иммунодепрессивный.
Способы применения ГКС при ГН
В нефрологии используются только 2 синтетических ГКС: преднизолон и метилпреднизолон.
Формы выпуска преднизолона:
- таблетки по 5 мг.
- преднизолона фосфат, ампулы по 30 мг.
- преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг;
- преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг.
Формы выпуска метилпреднизолона:
- таблетки по 4 мг (метипред, медрол, урбазон).
- метилпреднизолона сукцинат, порошок в ампулах и флаконах по
8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1 г и 2 г (метипред, солу-медрол).
- метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (метипред, депо-медрол).
Преднизолон и метипред относятся к ГКС короткого действия: из плазмы крови они выводятся через 5-6 часов, из тканей – через 16-18 часов. Преднизолон используется в клинической практике наиболее часто и рассматривается как стандартный препарат. Дозы ГКС обычно рекомендуются в миллиграммах на кг веса в сутки расчете на преднизолон. При использовании таблеток метипреда дозу пересчитывают, при этом 1 таб преднизолона соответствует по эффективности 1 таб метилпреднизолона. Например, 60 мг преднизолона (12 таблеток по 5 мг) соответствуют по эффективности и могут быть заменены 48 мг метипреда (12 таблеток по 4 мг). При необходимости перевода больного с перорального на парентеральный прием преднизолона доза последнего увеличивается в 3 раза: 60 мг преднизолона в таблетках соответствуют 180 мг преднизолона, введенного внутривенно.
Метилпреднизолон по сравнению с преднизолоном обладает несколько большей глюкокортикоидной активностью (на 20%), реже вызывает побочные реакции (ульцерогенные, изменения психики и аппетита), предпочтителен при проведении пульс-терапии.
Для создания эффективных концентраций ГКС в воспаленной отёчной почечной ткани применяют высокие дозы (около 1 мг/кг) преднизолона или метипреда перорально и/или сверхвысокие дозы внутривенно (пульсы метипреда).
Пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 500-750-1000-1500 мг проводится для быстрого достижения очень высокой концентрации ГКС в плазме крови и эффективного подавления воспаления. Данный метод лечения в 70-х годах ХХ века был предложен и несколько десятилетий успешно используется в лечении кризов отторжения почечного трансплантата. В настоящее время показанием для пульс-терапии метилпреднизолоном является БПГН и люпус-нефрит с нефротическим синдромом, а также высокая активность идиопатических ГН. Противопоказанием к пульс-терапии метилпреднизолоном является высокая артериальная гипертензия, гипергликемия, гипокалиемия, выраженная кардиомиопатия (существует риск развития внезапной смерти).
Пульс метилпреднизолона в дозе 500-1000 мг вводят на 100-400 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 0,5-1,5 часов. При наличии тяжелого нефротического синдрома можно добавить в капельницу 5 тыс ЕД гепарина. Пульсы проводят ежедневно 3 раза (или до суммарной дозы 3 г), после чего назначают преднизолон (или метипред) перорально.
У больных со снижением СКФ менее 60 мл/минуту дозу метилпреднизолона снижают на ¼; таким образом, некоторым больным проводят пульсы по 250 мг.
При необходимости (сохранении высокой активности ГН) возможно проведение пульсов метилпреднизолона ежемесячно.
При лечении БПГН, ГН в рамках ревматологических заболеваний, тяжёлых идиопатических ГН пульсы метилпреднизолона сочетают с пульсами циклофосфана (вводят пульс метипреда накануне пульса циклофосфана).
Ежедневный пероральный прием преднизолона
Высокая доза преднизолона для ежедневного перорального приема составляет у взрослых около 1 мг/кr (от 30 до 100 мг в сутки). В нефрологии обычно лечебная доза преднизолона составляет 60 мг/сутки.
Прием максимальной начальной дозы преднизолона должен быть длительным: не менее 2-х месяцев, если эффект недостаточный – 3 месяца; в случае ФСГС может быть продлен до 5 месяцев.
В физиологических условиях существует циркадный ритм выброса эндогенных гормонов надпочечников в кровь с максимумом в ранние утренние часы (3–4 часа утра) и минимумом около полуночи. В клинической практике циркадный ритм стараются учитывать, чтобы уменьшить подавление функции собственных надпочечников: хотя бы половину суточной дозы ГКС нужно принимать в ранние утренние часы. При выраженном воспалении (БПГН, нефротическом синдроме) суточную дозу преднизолона распределяют на 3 неравномерных приема, например: 6 таблеток – после завтрака, 4 таблетки – после второго завтрака в 11 часов, 2 таблетки – после обеда.
Критерием эффективности терапии ГКС является полная ремиссия нефротического синдрома: снижение протеинурии до 0,033 г/л, нормализация общего белка крови, исчезновение отёков. При стихании воспаления дозу постепенно снижают, переходя к однократному утреннему приему. В течение 30-40 дней суточную дозу преднизолона рекомендуется снизить до ½ от начальной.
На половинной дозе (например, 30 мг/сутки) снижение преднизолона задерживают на 2-3 месяца. При отсутствии ухудшения продолжают медленное снижение преднизолона так, чтобы общая длительность терапии ГКС составила около года.
При лечении ГН в рамках системных ревматологических заболеваний после достижения ремиссии нефрита продолжают прием поддерживающей дозы преднизолона по 5-10 мг/сутки длительно – в течение несколько лет.
Особенности ГКС-терапии ГН у детей:
- Начальная доза преднизолона при наличии нефротического синдрома у детей – 60 мг/м2 (но не более 80 мг/сутки).
- Длительность приема максимальной дозы преднизолона у детей может быть 4-6 недель, при наличии эффекта можно начинать снижение дозы.
- При снижении дозы у детей для меньшего подавления функции надпочечников рекомендуется переход на альтернирующий прием преднизолона (прием двойной дозы через день).
Стероидорезистентность – отсутствие эффекта на фоне длительного приема высоких доз преднизолона. В нефрологии о стероидорезистентности говорят, если в течение 5 месяцев приема максимальной дозы преднизолона не развивается ремиссия нефротического синдрома. Считают, что стероидорезистентность может быть генетически обусловлена: у японцев она не наблюдается, а у лиц «кавказской расы» (т.е. европейцев) – встречается нередко.
Развитию стероидорезистентности способствует внутривенное введение альбумина. Поэтому рекомендуется назначать альбумин только при тяжёлом нефротическом синдроме с альбумином плазмы крови менее 20 г/л.
Детям для профилактики и преодоления стероидорезистентности назначают левамизол по 2,5 мг/кг 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. Считают, что положительный эффект могут оказать пульсы метилпреднизолона.
Стероидорезистентность – показание к назначению цитостатической терапии (доза преднизолона при этом снижается до поддерживающей).
Стероидозависимость – чувствительность к высоким дозам преднизолона с развитием ремиссии нефротического синдрома и последующее возникновение рецидива нефротического синдрома при снижении дозы преднизолона.
Стероидозависимость может быть «высокой» и «низкой» (см. рис.10). При возникновении рецидива нефротического синдрома на дозе преднизолона более половины от начальной (обычно более 30 мг/сутки) показано назначение цитостатического препарата.
При рецидиве нефротического синдрома на дозе преднизолона ниже, чем половина от первоначальной, рекомендуется повышение до ½ или до полной первоначальной дозы и в последующем более медленное снижение; при повторном рецидиве нефротического синдрома показано назначение цитостатика.
Побочные эффекты ГКС-терапии, их профилактика и лечение
Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном: гиперемия лица, тахикардия, эмоциональное возбуждение, повышение АД, транзиторная гипергликемия. Воможна остановка сердца. Это фатальное осложнение развивалось у пожилых больных с предшествующей кардиомиопатией, получавших диуретики перед пульсом (возможно, способствующие гипокалиемии). Фактором риска возникновения тяжёлых осложнений является быстрое введение препарата (менее чем за 30 минут).
Перед проведением пульса метилпреднизолона необходим контроль глюкозы крови и электролитов, АД не должно быть выше 150/95 ммртст). Пульс метилпреднизолона (метипреда, солумедрола) 500-1000 мг вводится на 100-400 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 40 минут - 1,5 часов (чем больше доза – тем больше разведение и медленнее должно быть введение). При наличии тяжелого нефротического синдрома можно добавить в капельницу 5 тыс ЕД гепарина. Во время введения препарата необходим контроль АД и ЧСС, самочувствия больного. При тахикардии можно дать 20 мг анаприлина, при повышении АД – дополнительно гипотензивные препараты (клофелин, каптоприл). При эмоциональном возбуждении – седативные. Перед повторными пульсами необходим контроль уровня глюкозы крови и АД.
Побочные эффекты перорального приема высоких доз преднизолона.
Нервно-психические нарушения появляются быстро. Часто возникает раздражительность, плаксивость, депрессия, бессонница. Реже – сонливость, эйфоричность, недооценка тяжести своего состояния (с попытками расширения режима). Тяжелым осложнением является стероидный психоз. Считают, что ГКС являются пусковым фактором у человека с имеющейся психопатией или цереброваскулитом. После отмены ГКС психические нарушения исчезают.
Эндокринно-метаболические нарушения, обусловленные гиперкортицизмом. Лекарственный синдром Иценко-Кушинга включает: ожирение верхней половины туловища, лунообразное лицо, повышение АД, гипергликемия, задержка натрия и потеря калия, гирсутизм, багровые стрии на коже живота, подмышечных областей, бедер (за счет атрофии кожи), угри, нарушение менструального цикла.
Желудочно-кишечные: язва желудка и кишечника; панкреатит.
Сердечно-сосудистые: тахикардия, АГ, дистрофия миокарда, ускоренное развитие атеросклероза.
Скелетно-мышечные: системный остеопороз, патологические переломы, асептический некроз головок бедренных, плечевых костей; миопатия.
Кожные: эритема лица (реже – на внутренней стороне предплечий, на нижних конечностях); истончение и легкая ранимость кожи, кровоизлияния в кожу, конъюнктиву, слизистую полости рта; замедленное заживление ран.
Глазные: развитие двусторонней заднекапсулярной катаракты; повышение риска развития глаукомы.
Иммуносупрессивные: учащение и утяжеление инфекций, обострение хронических инфекций (HCV, HBV), присоединение туберкулеза, грибковые инфекции.
Влияние на свёртывающую систему крови и кроветворение: повышение свертываемости крови; стимуляция образования лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов; характерен лейкоцитоз с относительной лимфоцитопенией.
Синдром отмены ГКС – развивается к концу первых суток после внезапного прекращения приема преднизолона. Возникают генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость, заторможенность, анорексия, тошнота. Симптомы напоминают абстиненцию у наркоманов, устраняются возобновлением приёма ГКС.
Влияние на развитие плода. У беременных через плаценту проникает не более 10 % принимаемого преднизолона. Тем не менее, при приеме более 20 мг/сутки повышается риск развития заячьей губы, волчьей пасти, острой надпочечниковой недостаточности у ребенка после рождения.
Профилактика и лечение осложнений ГКС-терапии
Необходимо напомнить, что ГН с тяжелым нефротическим синдромом и БПГН являются жизнеугрожающей ситуцией, и агрессивная иммуносупрессивная терапия, в том числе высокими и сверхвысокими дозами ГКС назначается для спасения жизни и/или отдаления терминальной ХПН.
Пульсы метилпреднизолона и высокие дозы преднизолона для приема внутрь назначаются в стационаре. Перед назначением ГКС больному необходим контроль АД, глюкозы крови, ФГДС. Высокая АГ, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-п кишки, тяжёлая инфекция - являются противопоказаниями к назначению ГКС, но не абсолютными. Например: тяжелая АГ может быть одним из признаков высокой активности ГН и после проведения пульсов метилпреднизолона становится более управляемой на фоне гипотензивной терапии. Дебют тяжёлого ГН с нефротическим синдромом (ГНМИ) на фоне сахарного диабета 1 типа у молодого человека является показанием к назначению ГКС в полной дозе; доза инсулина при этом временно увеличивается. Кровоточащая язва желудка или 12-п кишки – безусловное противопоказание к ГКС, однако при БПГН после заживления язв к вопросу назначения ГКС приходится возвращаться, одновременно назначая ингибиторы протонной помпы. Тяжёлый нефротический синдром в рамках подострого инфекционного эндокардита вынуждает проводить терапию ГКС, белковозаместительными препаратами и антибиотиками до улучшения состояния больного и возможности проведения кардиохирургической операции.
Таким образом, в каждом конкретном случае необходимо оценить риск смерти больного от нелеченного ГН или от возможных осложнений терапии ГКС.
Перед назначением ГКС врач проводит беседу с больным, объясняет необходимость их применения, возможные побочные эффекты, особенности режима и диеты, возможную длительность лечения. В нефрологии используются высокие дозы преднизолона в течение длительного времени: от полугода до нескольких лет. Задачей врача в период приема больным ГКС является регулярное наблюдение и стремление свести к минимуму неизбежные побочные эффекты, вовремя диагностировать опасные для жизни осложнения и лечить их.
Увеличение веса развивается у всех больных, принимающих высокие дозы ГКС (30-100мг/сутки). ГКС ингибируют липазу, замедляют расщепление лептина (гормона, вызывающего чувство голода) и повышают аппетит; нарушают утилизацию глюкозы и стимулируют глюконеогенез. Минералкортикоидный эффект ГКС - задержка натрия и воды – также способствует нарастанию веса и отеков. Больных необходимо предупреждать о необходимости исключения из диеты легкоусвояемых углеводов, резком ограничении соли. Диета должна оставаться высокобелковой с учетом потерь белка с мочой и катаболического действия ГКС. При строгом соблюдении диеты кушингоидные изменения внешности выражены умеренно, прибавка веса составляет 3-5 кг. Чем меньше прибавка веса – тем меньше выражены стрии (багровые полосы истонченной перерастянутой кожи на животе, плечах, бедрах).
Акне (угревая сыпь на лице, груди, спине) у молодых людей и подростков может быть очень выраженной, причинять боли, снижать настроение. Возможен положительный эффект от приема доксициклина по 100 мг/сутки per os 2-4 недели (под контролем азотвыделительной функции почек). Кожу рекомендуется ежедневно протирать борным спиртом. Гипертрихоз (повышенный рос волос на лице, плечах, спине) возникает редко, исчезает после отмены ГКС. Эритема на внутренних поверхностях предплечий и бедер, возникающая у некоторых больных на фоне приема ГКС, неопасна и не требует лечения при условии исключения рожистого воспаления и нефротического криза.
Длительный прием высоких доз ГКС сопровождается крайне высоким риском развития остеопороза с патологическими переломами. ГКС тормозят функцию остеобластов и стимулируют функцию остеокластов, снижают всасывание кальция в кишечнике и усиливают экскрекцию кальция с мочой. Рекомендуется профилактический прием кальциферола (альфа-кальцидола) в течение всего периода приема ГКС; при развитии остепороза – добавление бифосфонатов.
У некоторых больных на фоне приема ГКС развивается асептический некроз головок бедренных или (реже) плечевых костей. Считают, что это осложнение может быть тромботическим: прием ГКС на фоне нефротического синдрома провоцирует тромбоз артерий головок бедренной и плечевой костей. У больных с системными заболеваниями поражение этих артерий может быть проявлением васкулита, антифосфолипидного синдрома. На фоне ГКС-терапии рекомендуется профилактический прием антиагрегантов и/или антикоагулянтов.
Для профилактики ульцерогенного действия ГКС принимают после еды или приема антацида (альмагеля), запивают молоком или кефиром. На весь период приема ГКС рекомендуется прием фамотидина 40 мг утром или ранитидина 150 мг х 1-2 раза в день. В начале лечения ГКС, а также при появлении изжоги или дискомфорта в эпигастрии предпочтительнее прием ингибиторов протонной помпы: пантопразола (нольпаза) по 40 мг утром или омепразола (ультоп, омез) по 20 мг х 2 раза в день – повторными курсами по 3-4 недели. Длительный непрерывный прием ингибиторов протонной помпы нежелателен (возможно развитие интерстициального нефрита).
При выраженной тахикардии, жалобах на учащенное сердцебиение или появление одышки показаны бета-блокаторы. При нормальном АД достаточно приема короткодействующего анаприлина по 10-20 мг вслед за приемом основной дозы преднизолона. При повышенном АД предпочтительнее препараты суточного действия (бисопролол, небиволол); дополнительно при отсутствии противопоказаний назначаются антигипертензивные препараты нефропротективного действия (и-АПФ, БРА). Для достижения целевого давления (120-130/80 ммртст) при необходимости добавляют и препараты других групп: БКК, центрального действия, альфа-адреноблокаторы.
Миопатия, вызванная ГКС, обусловлена угнетением синтеза белка и усилением катаболизма в мышечной ткани. Миопатия симметричная, выражена в проксимальных группах мышц (плечевых, бедренных); больным трудно подниматься по лестнице. В редких случаях миопатия быстро нарастает, больные «ложатся» и почти обездвиживаются; быстро развивается гипотрофия мышц с похуданием конечностей. В этом случае показано быстрое снижение дозы ГКС: на 15-20 мг/сутки в течение недели, в дальнейшем – снижение более медленными темпами. Прямая зависимость между дозой ГКС и развитием миопатии отсутствует; обсуждается генетическая предрасположенность к развитию этого осложнения.
При длительном приеме ГКС, независимо от дозы препарата, может развиться билатеральная задняя катаракта, поэтому при снижении зрения необходима консультация окулиста. При развитии катаракты отмена ГКС обычно не приводит к её обратному развитию; требуется оперативное лечение.
ГКС стимулируют костный мозг и процессы кроветворения, уменьшают выраженность анемии, тромбоцитопении, лейкопении. При приеме высоких доз ГКС у больных с первичным ГН в общем анализе крови наблюдается лейкоцитоз с относительной лимфопенией.
Диспансерное наблюдение за больным, принимающим ГКС.
При лечении ГКС в стационаре необходим ежедневный осмотр больного врачом, ежедневный контроль АД (целевое – 120/80 ммртст), контроль ЧСС, диуреза и выпитой жидкости. Уровень глюкозы крови, общего белка крови, анализов мочи (суточной потери белка и общего анализа мочи) контролируется не реже 1-2 раз в неделю.
На амбулаторном этапе лечения больного высокими дозами ГКС консультация нефролога нужна не реже, чем 1 раз в месяц. Контролируется динамика выраженности мочевого и отечного синдрома, АД, вес больного, диурез; наличие диспепсии, болей в эпигастрии, в костях; наличие мышечной слабости. При появлении жалоб назначается дообследование. Ежемесячный лабораторный контроль включает: общий анализ крови, общий анализ мочи и суточная потеря белка, общий белок крови, глюкоза крови. При приеме статинов - ежеквартальный контроль уровня трансаминаз и холестерина. Уровень азотемии (креатинин, мочевина крови) при наличии почечной недотаточности определяют ежемесячно, при нормальной функции почек – ежеквартально. Уровень калия в сыворотке крови – по показаниям (при наличии почечной недостаточности и лечении и-АПФ, БРА - ежемесячно). Уровень общего кальция в сыворотке крови, рентгенография костей - по показаниям; денситометрия – 1 раз в год. ФГДС – по показаниям.