Приложение
к лабораторному занятию № 4 - 5 «Закономерности наследования признаков
человека и методы их изучения»
1. Наследование генов и признаков
На законах наследственности и основных положениях хромосомной теории наследственности базируются варианты и типы наследования генов и признаков.
Они зависят от количества наследуемых генов, их природы (доминантность или рецессивность) и локализации в хромосомах (на аутосомах или гоносомах). Выделяют 3 варианта наследования генов и признаков. Первые два варианта относятся к классическому, третий вариант — к нетрадиционному наследованию.
Моногенное наследование
Это наследование одного гена или одной пары признаков. В рамках этого варианта
выделяют следующие типы наследования:
— аутосомно-доминантный тип;
— аутосомно-рецессивный тип;
— Х-сцепленный доминантный тип;
— Х-сцепленный рецессивный тип;
— У-сцепленный тип.
Следует отметить, что моногенное наследование может быть не только сцеплено с полом (Х- или У-хромосомой), но может быть ограничено полом. На это указывает пример гена плешивости: его действие проявляется у мужчин и не проявляется у женщин.
В соответствии с каталогами американского генетика В. Маккьюсика (1992) в настоящее время выделены более 5500 генных локусов, в которых расположены гены, наследуемые по моногенному варианту. В их числе около 1000 локусов, отвечающих за наследование нормальных генов и признаков, и около 4500 локусов, отвечающих за наследование патологических генов и признаков, т. е. можно сказать, что это 4 500 нозологических форм моногенных (генных) болезней человека.
Критерии моногенного наследования
Аутосомно-доминантный тип:
заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, т. е. рослеживается в родословной по вертикали, кроме случаев мутации Dе NO VO (новая мутация);
риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50 %;
здоровые индивиды имеют здоровых потомков;
у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации;
оба пола поражаются с одинаковой частотой.
Аутосомно-рецессивный тип:
родители пробанда (лицо, обратившееся за консультацией) здоровы, но аналогичное заболевание может обнаружиться у родных, двоюродных и троюродных сибсов (братья и сестры) пробанда, т. е. заболевание прослеживается в родословной по горизонтали (в одном поколении);
у больного родителя рождаются здоровые дети;
риск рождения больного ребенка равен 25 % (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1:4);
в случае кровнородственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличение числа больных в родословной.
Х-сцепленный доминантный тип:
у больного пробанда обязательно болен один из родителей;
у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы;
у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына;
у здоровых родителей все дети будут здоровы; больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин.
Х-сцепленный рецессивный тип:
заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии;
сыновья никогда не наследуют заболевание отца;
больного отца все его дочери здоровы и являются гетероиготными носителями патологического гена;
если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина ее дочерей являются гетерозиготными носителями патологического гена.
Пенетрантность доминантных генов - это частота проявления аллеля определенного гена у особей данной популяции.
Полная пенетрантность - аллель проявляется у всех особей.
Неполная пенетрантность - аллель не проявляется у части особей.
Количественно пенетрантность выражают в процентах особей, у которых данный аллель фенотипически проявляется (100% - полная пенетрантность).
Экспрессивность - это степень фенотипической выраженности одного и того же аллеля определенного гена у разных особей.
Постоянная экспрессивность - фенотипичесикй признак, контролируемый данным аллелем не варьирует в популяции.
В случае его изменения говорят об изменчивой (вариабельной) экспрессивности. Инбридинг - один из вариантов не случайного скрещивания, когда потомство производится особями, являющимися генетическими родственниками друг друга.
Мерой генетических последствий инбридинга служит коэффициент инбридинга, представляющий собой вероятность того, что у какой-либо особи в данном локусе окажутся два аллеля, идентичные по происхождению, т.е. точные копии аллеля, имевшегося в генотипе одного из прародителей этой особи в каком-то из предшествующих поколений. Коэффициент инбридинга обычно обозначается буквой Р.
Импринтинг рассмотрим на примере синдромов ПРАДЕРА-ВИЛЛИ И ЭНГЕЛЬМАНА
Клиническая картина синдрома Прадера—Вилли (СПВ) включает широкий спектр поведенческих (например, переедание, несдержанный темперамент, подавленное состояние, депрессия) и физических (ожирение, низкий рост) признаков.
Среди симптомов синдрома Энгельмана (СЭ) называются умственная отсталость, неуклюжая походка и частый неадекватный смех.
Примечательно, что в развитие этих двух фенотипически разных заболеваний вовлечен один и тот же участок хромосомы 15; разница состоит в том, от кого эта хромосома наследуется — от отца или от матери. Такой генетический механизм называется эффектом запечатления (гаметного/генного запечатления или импринтинга) — зависимостью проявления (экспрессии) гена от того, от кого (отца или матери) наследуется данный ген.
Механизм, по которому метится (запечатлевается) один из аллелей, неизвестен. Если мутантная хромосома 15 наследуется от отца, то ребенок страдает СПВ; если от матери, то у ребенка развивается СЭ.
Полигенное наследование
Иногда полигенное наследование называют мультифакториальным наследованием, имея в виду множество наследственных факторов (неаллельных генов), передаваемых из поколения в поколение. При таком наследовании, как правило, усиливается
индивидуальное действие генов. Критерии полигенной гипотезы или мультифакториального наследования были впервые обобщены К. Картером в 1969 г. и дополнены Ф. Фогелем и А. Мотульски в 1989 г.
Известно, что, на функционирование каждого гена оказывает влияние характеристики среды (т.е. экспрессия гена зависит от характеристик окружающей среды). Фактор среды (какой-либо, температура) оказывает влияние на изучаемый нами признак, и признак проявляется сильнее. Это пример мультифакториального наследования. Согласно этой модели, формирование признака контролируется сложным взаимодействием многих генов, и средовых факторов.
Применительно к болезням с наследственным предрасположением это означает, что отмечаемое в популяции альтернативное распределение по фенотипам «больной» -«здоровый» на самом деле отражает непосредственно распределение индивидов популяции по предрасположению к нему (заболеванию) - по «подверженности». При этом подверженность, обусловлена действием как генетических, так и средовых факторов; их совместное влияние в конечном итоге и определяет проявление (болезнь) или не проявление (здоровье) фенотипа.
Феномен предрасположения (подверженности) особенно характерен для полигенных (мультифакториальных) болезней (атеросклероз, гипертоническая болезнь, шизофрения и др.).
Взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды можно проследить на многих наследственных болезнях и аномалиях развития.
Патологический фенотип проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает некоторое пороговое значение подверженности. При этом все индивиды, обладающие патологическим фенотипом (больные), располагаются на шкале подверженности выше (дальше) этого порогового значения.
1) здоровые
2) крайние варианты нормы
3) субклинические формы болезни
4) типичные формы болезни
Анализируя модель, представленную на рисунке, можно сделать следующий вывод: как и при других типах наследования, полигенная модель также предполагает, что вероятность заболевания среди родственников лиц, страдающих болезнями с наследственным предрасположением, много выше, чем в общей популяции. Эта вероятность становится больше и в связи с тем, что родственник больных (особенно I степень родства) часто имеют общую среду обитания. Между тем порог подверженности может быть перейден не только в результате «н. бора» соответствующей генетической информации, но и под влиянием определенных факторов, способных спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась.
Мультифакториальные болезни при всем их многообразии характеризуют некоторые общие черты:
Высокая частота в популяции (92% болезней от общей патологии человека - это Мультифакториальные болезни или болезни с наследственным пре, расположением);
Существование клинических форм, образующих непрерывный ряд от скрытых субклинических до резко выраженных проявлений;
Более раннее начало и некоторое усиление клинических проявлений в нисходящих поколениях;
Значительные половые и возрастные различия в популяционной частоте нозологических форм
Зависимость степени риска для родственников больного от частоты болезни в популяции (она тем выше, чем реже встречается данное заболевание риск вочрасгает с рождением каждого следующего больного, кроме того, он повышается по мере увеличения степени тяжести болезни пробанда).