Биодоступность лекарственных средств

Биодоступность (биоусвояемость) определяют как часть (%) неизменённого лекарства, достигающую системной циркуляции после любого способа введения. Биодоступность, особенно при приёме препарата внутрь, может быть менее 100% вследствие неполного всасывания или элиминации при первом прохождении через печень. Она зависит от ряда факторов, включая технологию приготовления препарата, его физико-химические свойства, состояние пациента, наличие у него той или иной патологии. Важное значение имеет скорость всасывания.

Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия.

Абсолютная биодоступность — это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения.

Относительная биодоступность — это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

Эквивалентность лекарств

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, можно считать, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Врач и провизор должны помнить об этом, особенно при переходе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

Превращения лекарственных веществ в организме

Метаболизм лекарств это совокупность физико-химических и биохимических превращений, способствующих инактивации или превращению их в метаболиты, пригодные для дальнейшего удаления из организма. Процесс метаболизма различных веществ происходит в направлении постепенного снижения их ионизации в плазме крови и тканях, наблюдается также уменьшение их связывания с белками, понижение растворимости в липидах. Основным органом метаболизма лекарств является печень. Микросомальные ферменты катализируют окисление многих лекарств и образование глюкуронидов, а восстановление и гидролиз связаны не только с микросомальными, но и немикросомальными ферментами.

Выделяют 3 типа реакций метаболизма лекарств: реакции 1-й фазы (несинтетические) - окисление (аминазин), восстановление (стрептоцид), гидролиз (пилокарпин) и т.д. В этом случае образуются более растворимые метаболиты, чем исходные вещества. В реакциях окисления основную роль играют малоспецифические ферменты смешанного действия (цитохром Р₄₅₀).

Реакции 2-й фазы (синтетические) включают реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой (салицилаты), сульфатами (изадрин); ацетилирования (изониазид); метилирования (норадреналин) и др.

Третий вид включает последовательно эти 2 фазы. Примером может быть метаболизм фенобарбитала: сначала происходит его микросомальное окисление, а затем конъюгация.

Метаболизм лекарств у новорожденных в основном снижен, что связано с незрелостью ферментных систем. В частности снижены процессы гидроксилирования и конъюгации. Причины различия метаболизма лекарств у разных людей могут заключаться в генетических факторах, влияющих на уровень активности ферментов. Например, генетически детерминированные дефекты окислительного метаболизма выявлены для фенацетина, фенформина и других веществ.

В процессе метаболизма в некоторых случаях метаболиты могут быть более активными, чем исходный препарат. Так, например, диазепам превращается в более активные метаболиты нордиазепам и оксазепам. Пролекарства сами неактивны, а в процессе метаболизма превращаются в активные вещества: леводопа в дофамин, метилдофа в α-метилнорадреналин.

Ряд лекарственных средств (фенобарбитал, кофеин, этанол, никотин, бутадион, димедрол, нейролептики и т.д.) вызывают индукцию микросомальных ферментов, при этом происходит усиление метаболизма не только этих веществ, но и других, вводимых вместе с ними. Даже некоторые способы приготовления пищи могут влиять на метаболизм лекарственных препаратов. Например, шашлык, приготовленный с использованием древесного угля, может содержать до 8 мкг/кг бензпирена, который увеличивает клиренс теофиллина. В процессе конъюгирования, образовавшиеся конъюгаты могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходный лекарственный препарат.

Некоторые препараты, наоборот, снижают активность ферментов печени, уменьшая её антитоксическую функцию. Примерами могут быть левомицетин, циметидин и др. При их введении ограничивается метаболизм других лекарственных средств и может повыситься их токсичность.

Особенности биотрансформации лекарств у детей

Уже в стенке кишечника некоторые вещества (сальбутамол анаприлин, ксенобиотики и пр.) подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность. У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика что способствует всасыванию этих лекарств.

Следует подчеркнуть, что инактивация ЛС может происходить и в просвете ЖКТ под влиянием пищеварительных соков, которых у взрослого в сутки вырабатывается около 2-25 литров, под влиянием ферментов микрофлоры; некоторые лекарства могут связывать компоненты пищи.

Активность отдельных изоферментов цитохрома Р-450 к моменту рождения ребенка и в последующей жизни еще только начали изучать, но суммарная активность всех цитохромов Р-450 у новорожденных меньше, чем у взрослых (табл. 1), поэтому первый этап биотрансформации многих (но не всех) ЛС происходит относительно медленно. Это задерживает их элиминацию из организма и в то же время препятствует образованию так называемых «реактивных» метаболитов, утративших специальные фармакологические свойства, но способных образовывать прочные связи с компонентами нуклеиновых кислот, клеточных мембран, с ферментными белками клеток и пр., нарушая их функцию, образуя сложные антигены, давая мутагенный эффект. Что объясняет меньшее повреждающее действие на функцию печени новорожденных ЛС, из которых образуются такие метаболиты (парацетамол, фенобарбитал, дифенин, аминазин и некоторые другие барбитураты и фенотиазины).

Оба этапа биотрансформации начинают совершенствоваться после периода новорожденности, вскоре достигая максимальной скорости, и в возрасте от 2-3 мес до 3 лет многие ЛС биотрансформируются в 2-6 раз быстрее, чем у взрослых. Следовательно, дозы ЛС, подвергающихся метаболизму в печени, в этом возрасте нередко выше, чем у взрослых (например, дозы дигоксина, дигитоксина). После 3 лет биотрансформация ЛС постепенно замедляется, и у подростков ее скорость обычно становится такой же, как и у взрослых.