Всасывание лекарственных средств

Процесс прохождения молекул лекарственного вещества во внутренние среды отграниченные мембранами называется всасыванием. Независимо от путей введения препарат преодолевает огромное количество мембранных преград до того места, где осуществляется его терапевтическое действие. Общей основой мембранных барьеров является клеточная (плазматическая) мембрана, представляющая собой высокоорганизованную структуру сложного строения, основу которой образуют фосфолипиды и белки.

Мембраны I типа препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы путём простой диффузии. Направление и скорость простой (пассивной) диффузии определяется разностью концентраций транспортируемого вещества по обе стороны мембраны.

Мембраны II типа (наиболее тонкие) имеют специфические переносчики, обеспечивающие облегчённую диффузию без затраты энергии. Таким образом осуществляется перенос глюкозы, холина, аминокислот, пуринов, пиримидинов, цианкобаламина и др.

Мембраны III типа – наиболее сложного строения, т.к. в их состав включена система активного транспорта, требующая затраты энергии. Через них осуществляется транспорт натрия, калия, кальция, ионизированных и неионизированных веществ в канальцах почек и т.д.

Мембраны IV типа имеют поры, пропускающие молекулы до 3 нМ в диаметре (фильтрация). Это мембраны капилляров, клубочков почек. Эффективность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления, вязкости жидкости, площади пор, их количества и толщины мембраны.

Ещё одним механизмом переноса лекарственного вещества через мембраны является пиноцитоз (эндоцитоз). В этом случае перенос лекарственного вещества осуществляется путём обволакивания мембраной с образованием везикулы. Вещество может затем высвобождаться внутрь цитозоля посредством разрушения мембраны везикул. Этим путём переносятся жирные кислоты, крахмал, глицерин и др.

Всасывание лекарственных веществ определяется их физико-химическими свойствами, лекарственной формой, путём введения, состоянием желудочно-кишечного тракта, качеством и количеством пищи и некоторыми другими факторами. Из любой лекарственной формы лекарственное вещество активнее всасывается, если его принимают через 2-3 часа после приёма пищи и запивают 200-250 мл воды. Следует помнить, что у детей, особенно новорожденных, всасывание некоторых веществ может быть замедленным, а других - ускоренным.

Особенности всасывания лекарств у детей

У детей до 2х лет жизни принятое внутрь ЛС может быстро всосаться уже в желудке слизистая оболочка которого еще достаточно тонка и проницаемая. При приеме натощак когда рН желудочного сока сдвинута в щелочную сторону легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапевтический эффект и интоксикация при приеме ЛС в слишком большой дозе может проявиться через 15-20 минут. Например, в течение 10-15 минут у ребенка 1-3 лет может возникнуть тяжелая интоксикация от приема амидопирина внутрь в дозе 03-05 г. Слабые кислоты (барбитураты салицилаты) быстрее всасываются из желудка при их приеме после еды когда рН сока сдвинута в кислую сторону.

ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в ко­торую зависит от моторики ЖКТ в частности от времени опорожнения желудка. У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая, чем таковая у более старших детей. Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами болевым синдромом (в том числе и при головных болях) пилороспазмом болезнью Крона целиакией сахарным диабетом гиперкальциемией а также после приема атропина бензогексония (а также других М- и Н-холинолитиков) димедрола (и других блокаторов Н1-гистаминных рецепторов) кодеина препаратов алюминия. Напротив поступление ЛС с большим количеством воды (стакан) прием метоклопрамида (реглан, церукал) натрия гидрокарбоната щелочных жидкостей (боржоми) ускоряют опорожнение желудка. РН содержимого кишечника близка к нейтральной что способствует всасыванию алкалоидов и оснований.

У детей до 15-2 лет слабо развиты и механизмы активного транспорта низка активность ферментов освобождающих ЛС из их эфиров. В результате у грудных детей принятое внутрь ЛС всасывается медленнее чем в более старшем возрасте. Поэтому в плазме крови, а следовательно, и в тканях создаются меньшие концентрации ЛС недостаточные для терапевтического эффекта, тем более, что параллельно происходит перераспределение биотрансформация и экскреция ЛС из организма. Например, после приема внутрь даже «нагрузочной» дозы фенобарбитала (20 мг/кг) ребенком до 15 лет его «противосудорожная» концентрация возникнет через 4-6 часов и поэтому для устранения или профилактики судорожного синдрома фенобарбитал надо вводить парентерально. У детей старше 15 лет фенобарбитал всасывается значительно быстрее. Медленнее всасывается и эритромицин принятый в виде гранул основания. Возрастает и биодоступность эритромицина, а также максимальная концентрация антибиотика в крови. И все же общей закономерности в изменении скорости всасывания лекарств из ЖКТ у детей нет. Так, только до 3х месяцев медленнее всасывается принятый в виде эфира с пальмитиновой кислотой левомицетин до 6 месяцев - эфир ретинола с этой же кислотой так как до этого возраста у детей слабо развита активность гидролаз освобождающих из эфирной связи названные вещества которые только после этого легко всасываются из кишечника. В большинстве случаев после 15-2 лет скорость всасывания ЛС из кишечника не отличается от таковой у взрослых.

Биологические барьеры и распределение лекарственных средств в организме

Доказано, что подавляющее большинство лекарственных средств распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того, чтобы достичь клеток-мишеней, лекарственное средство должно покинуть сосудистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. histos - ткань, haima - кровь), т. е. барьер между кровью и клетками-мишенями.

В настоящее время выделяют несколько гистогематических барьеров :собственно гистогематический барьер - барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барьер - барьер между кровью матери и организмом плода; офтальмический барьер - барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д.

Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т. е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, которые разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л).

Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембрану толщиной 0,1 - 0,3 мкм, пронизанную порами или фенестрами (от лат. fenestro - окно, отверстие), величина которых составляет около 2 нм. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое (от греч. osmos - толкать, проталкивать). Это давление, обусловленное медленным проникновением растворителя через полупроницаемую мембрану, разделяющую два раствора с разной концентрацией. При этом, чем выше концентрация раствора, т.е. чем больше в нем содержится молекул растворенного вещества, тем больше его осмотическое давление - давление интерстициальной жидкости, поэтому ток жидкости здесь осуществляется в направлении «кровь → внеклеточная жидкость». Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся в плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давление меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости, что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточная жидкость → кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отдел капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь.

Через липидный бислой стенки капилляров легко проходят вce жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолевают гистогематический барьер через поры, пронизывающие стенку капилляров. Через поры могут проникать ЛС молекулярной массой до 6 000 Да (Да - дальтон - единица измерения молекулярной массы, равная ¹/₁₂ массы атома углерода). Молекулярная масса равна сумме масс всех атомов, вхoдящих в состав молекулы вещества; обычно средняя молекулярная масса лекарственных средств колеблется в пределах 250 - 500 Да.

Водорастворимые ЛС, обладающие молекулярной массой более 6000 Да, не могут проникнуть через поры и, следовательно, задерживаются в циркуляторном русле. На этом принципе основано создание плазмозамещающих жидкостей. Например, плазмозамещающий препарат полиглюкин, который применяют в клинике при интенсивной кровопотере, имеет молекулярную массу 60 000 Да.

В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер - барьер между кровью и тканями мозга - практически не проходим для водорастворимых лекарственных средств, что обусловлено особенностями его структурно-функционального строения.

Помимо собственно клеточной мембраны капилляров мозга, выполняющей роль гематоэнцефалического барьера, в настоящее время выделяют и так называемый энзимный или энзиматический гематоэнцефалический барьер. Энзиматический барьер представлен ферментами, локализованными в просвете между наружной поверхностью капилляров и нервными клетками (нейронами) мозга. Эти ферменты, к которым относят, например, моноаминоксидазу - МАО и катехол-О-метилтрансферазу - КОМТ, инактивируют биологически активные вещества, в том числе и ЛС, проникающие через гематоэнцефалический барьер, например нейромедиатор норадреналин.

Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водорастворимых легко проникают через гематоэнцефалический барьер посредством простой диффузии.

Вместе с тем тканям мозга для нормальной функциональной активности необходимы водорастворимые вещества, например глюкоза (синтез энергии в нейронах) или аминокислоты (синтез белков), которые не обладают способностью растворяться в жирах и, следовательно, проходить гематоэнцефалический барьер. Для этих веществ в клеточной мембране капилляров мозга существуют специальные транспортные системы, обусловливающие переход необходимых мозгу водорастворимых веществ через гематоэнцефалический барьер.

Следует отметить, что существует единственный путь, благодаря которому водорастворимые ЛС могут без помощи транспортных систем проникать в ткани мозга. Этот путь начинается на слизистой оболочке носа, затем через подслизистый слой переходит в подслизистое пространство в области обонятельных луковиц, а оттуда уже непосредственно в ткани мозга. Другими словами, водорастворимые ЛС, введенные интраназально, всасываясь со слизистой оболочки носа, могут в обход гематоэнцефалического барьера достичь ткани мозга.

Необходимо отметить, что при некоторых патологических состояниях, например воспалении мозговых оболочек, проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных средств существенно возрастает.

Плацентарный барьер регулирует поступление из крови матери к плоду и обратно различных веществ, в том числе и лекарственных средств.

Липофильные ЛС проникают через плацентарный барьер посредством простой диффузии, при этом скорость их проникновения прямо пропорциональна скорости плацентарного кровотока.

Водорастворимые ЛС также проникают через плацентарный барьер. Однако их проницаемость ниже и во многом зависит от молекулярной массы веществ. Так, ЛС с молекулярной массой до 500 Да достаточно легко преодолевают плацентарный барьер. Однако для водорастворимых лекарственных средств с молекулярной массой более 1 000 Да плацентарный барьер практически не проницаем.

Преодолев биологические барьеры, ЛС начинает распределяться по организму. Естественно, что в его распределении в организме большое значение имеет интенсивность кровоснабжения органов и тканей. При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достигают богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) органы - сердце, мозг, легкие, почки и другие, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой «водной фазе» организма, в том числе и по тканям с относительно замедленным кровотоком - скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной ткани и т.д.

Определённое мнение можно иметь о возможности распределения препаратов исходя из кровотока на кг массы органа (таблица).

Таблица

Кровоток через некоторые органы человека (мл/мин/ кг массы)

Ткань	Кровоток	В долях серд. выброса (%)
Мозг	536,0	13,9
Сердце	833,0	4,7
Печень	517,0	27,8
Почки	4200,0	23,3
Скелетные мышцы	24,4	15,6
Кожа	120,5	8,9

Ещё более неравномерное распределение лекарств в организме новорожденных. Например, в мозг новорожденного попадает морфина гораздо в большем количестве, чем детям старшего возраста.

Равновесная концентрация (одинаковая скорость поступления и выведения вещества) в хорошо васкуляризованных тканях достигается быстрее, чем в тканях с менее развитой системой кровоснабжения. После установления равновесного распределения концентрация препарата в тканях и внеклеточных жидкостях отражает его концентрацию в плазме крови.

Большое значение в распределении лекарственных средств имеет их способность растворяться в липидах, поэтому при наличии большого количества нейтрального жира в нём может связываться большое количество препарата и исключаться из действия. Такое явление называется депонированием. Депонирование может быть также в коже, в белках плазмы, откуда вещество может постепенно высвобождаться. Наиболее часто связываются лекарственные вещества с альбуминами, альфа1-кислыми гликопротеинами и липопротеинами. Примером депонирования в высокой степени является диазепам (99%), а слабой степени – атенолол (0%), гентамицин (3%).

Содержание жира и мышечной ткани у новорожденных и детей раннего возраста меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэтому депонирование у них липидорастворимых веществ, легко связывающихся с белками тканей, значительно меньше, в связи с этим у них концентрация таких веществ (например, дигоксина) в плазме крови выше, чем у взрослых.

Объем распределения

Объем распределения (VD) связывает количество лекарства в организме с концентрацией лекарства (С) в крови или плазме. Объем распределения можно определить по отношению к крови, плазме или водной части плазмы (несвязанное лекарство) в зависимости от концентрации. Объём распределения зависит от различных факторов:

- Физико-химические свойства ЛС (молекулярная масса, степень ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.

- Физиологические факторы (возраст, пол, общее количество жировой ткани в организме). Например, у пожилых людей и новорождённых Vd снижен.

- Патологические состояния, особенно заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы (ССС).