Введение в фармакологию
Требования к уровню освоения содержания фармакологии (компетенции обучающегося)
Профессиональные компетенции: способен и готов реализовать этические и деонтологические аспекты врачебной или провизорской деятельности; способен и готов выявлять естественнонаучную сущность проблем, возникающих в ходе профессиональной деятельности врача или провизора; способен и готов к формированию системного подхода к анализу медицинской и фармацевтической информации, опираясь на принципы доказательной медицины; способен и готов анализировать результаты собственной деятельности для предотвращения врачебных ошибок, осознавая при этом ответственность дисциплинарную, административную, гражданско-правовую, уголовную.
Профилактическая деятельность: способен и готов использовать методы оценки природных и медико-социальных факторов среды в развитии болезней, их коррекцию, осуществлять профилактические мероприятия по предупреждению инфекционных, паразитарных и неинфекционных болезней, проводить санитарно-просветительскую работу по гигиеническим вопросам.
Лечебная деятельность: способен и готов выполнять основные лечебные мероприятия при наиболее часто встречающихся заболеваниях и состояниях; способен и готов назначить адекватное лечение в соответствии с выставленным диагнозом.
Научно-исследовательская деятельность: способен и готов изучать научно-медицинскую и фармацевтическую информацию, соблюдать требования информационной безопасности; способен и готов к участию в освоении современных теоретических и экспериментальных методов исследования.
В результате изучения дисциплины студент должен:
знать – основы законодательства РФ в сфере обращения лекарственных средств; принципы изыскания новых лекарственных средств; государственную систему экспертизы испытаний новых лекарственных средств; общие принципы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств; классификацию и характеристику основных групп лекарственных средств, показания и противопоказания к применению лекарственных средств, виды лекарственных форм, дозировки отдельных препаратов, их несовместимость; основные нежелательные реакции при введении лекарств; общие принципы оформления рецептов; источники медицинской и фармацевтической информации; международные непатентованные и патентованные коммерческие названия основных представителей групп лекарственных средств,
уметь – отличать понятия «лекарственная форма», «лекарственное вещество», «лекарственное средство», «лекарственный препарат», «лекарственное сырьё», «биологическая добавка к пище», «гомеопатическое средство»; анализировать действие лекарственных средств по совокупности их фармакологических свойств; оценивать возможности использования лекарственных средств для фармакотерапии; выписывать рецепты лекарственных средств или давать оценку правильности их написания; оценивать возможности токсического действия лекарств; проводить поиск по вопросам фармакологии, используя разные источники информации,
владеть - навыками применения лекарственных средств при лечении и профилактике заболеваний; навыками выбора лекарственного средства по совокупности его фармакологических свойств и возможности замены препаратом из других групп; навыками выбора определённой лекарственной формы, дозы и пути введения препаратов с учётом патологического состояния; навыками прогнозирования возможного взаимодействия лекарственных средств при комбинированном применении различных препаратов; навыками выписывания лекарственных средств в рецептах при определённых патологических состояниях и навыками фармацевтической экспертизы врачебного рецепта и его корректировки; основами лечебных мероприятий при остром отравлении лекарственными средствами.
Определение и содержание фармакологии, её место среди других медицинских наук
Фармакология – это наука по изысканию новых лекарственных средств и изучению изменений в организме человека и животных, возникающих под действием лекарственных веществ в эксперименте и клинике.
Происходит этот термин от слов «фармакон» (греч.) – лекарство и «логос» – учение, т.е. фармакология – наука о лекарствах. Она является теоретической основой лекарственной терапии и её цель - поиск и изучение средств для лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Фармакотерапия – наука об использовании лекарственных средств с лечебной целью. Она является одним из разделов фармакологии.
Фармакология включает 3 раздела: 1. Теоретическая (история, теории, концепции, методы, расчёты и т.д.); 2. Экспериментальная (фундаментальная); 3. Клиническая. Первые 2 раздела изучаются на 3-ем курсе, а 3-й – на старших курсах, поскольку клиническая фармакология – это совокупность научно-обоснованных принципов рационального выбора лекарственных средств для терапии заболевания или синдрома, индивидуального подбора фармакологических препаратов каждому больному, а также комплекс методов контроля терапевтической эффективности и безопасности лекарств.
Содержанием фармакологии являются помимо теоретических вопросов, также вопросы фармакокинетики, фармакодинамики, элементов фармакогнозии, фармацевтической химии, технологии лекарственных форм. Сюда входит также ряд разделов по лекарственной токсикологии, комбинированному действию лекарств и разделы по конкретным группам лекарственных средств. Изучение фундаментальной фармакологии приходится на середину обучения в вузе (3-й курс), это обусловлено тем, что она аккумулирует знания по биологии, биохимии, микробиологии, нормальной физиологии, гистологии, анатомии, латинскому языку, математике, медицинской информатике и т.д. Одновременно изучаются такие предметы как патологическая физиология и патологическая анатомия. Знания по фармакологии необходимы для более полноценного обучения на клинических кафедрах: внутренние болезни, хирургические болезни, инфекционные болезни и т.д. Следовательно, фармакология тесно связана практически со всеми медицинскими и биологическими науками, занимая среди них центральное место (рис.1).
Рис.1. Содержание и место фармакологии среди медицинских наук
Помимо прикладного значения (диагностика, профилактика, лечение заболеваний) фармакология имеет общебиологическое (познание процессов жизнедеятельности, исследование механизмов влияния на организм факторов внешней среды, повышение эффективности сельскохозяйственного производства) и социальное (улучшение качества жизни человека, предупреждение заболеваний, ускорение выздоровления, снижение инвалидизации и смертности, повышение рождаемости). Всё это свидетельствует о важной роли фармакологии в жизни человека и о необходимости достаточно полных знаний по фармакологии для врачей любой специализации.
Изучая медицину следует помнить помнить о высказывании одного из классиков отечественной терапии И.А. Кассирского: "Фармакология - та область, которая теснейшим образом объединяет теорию с практикой, ибо ее выводы и заключения обязательно переносятся к постели больного».
Некоторые вопросы истории фармакологии
Вопросы истории фармакологии достаточно полно описаны в существующих учебниках, поэтому мы остановимся только на 3-х положениях.
1. Особенности лекарствоведения в Древней Руси: а) в сведениях о болезнях было меньше мистики, чем в западных и восточных странах; б) существовали способы дозирования лекарств (щёпотью, горстью, ложкой), использовались лекарственные формы (порохи - порошки, горошки – пилюли), которые назначались при утре, при дне, при вечере, до или после еды; учитывалось телосложение пациентов (сухолявые, тощи, дебелые, мокростные); в) описание лекарств, особенно из растений было полное точное, с указанием где и когда собирать, как сушить и.т.; г) прописи лекарств было более продуманы, короче чем в западных странах, более обоснованы; д) женщины (как и сейчас) играли основную роль в лечении больных.
Первая аптека была открыта в 1422 году (Ревель - Талинн), а первая аптека в Москве – в 1581 году.
2. Первая в мире кафедра фармакологии была открыта в 1848 году в Дерптском (Юрьев, Тарту) университете профессором Рудольфом Бухгеймом в виде лаборатории экспериментальной фармакологии. Ранее эта кафедра называлась «кафедра диететики, врачебного веществословия и изящной словесности». В 1918 году часть университета, в которую входил медицинский факультет, была переведена в г. Воронеж. Сюда же переместилась и кафедра фармакологии, которой первые 3 года заведовал профессор Давид Мелитонович Лавров, а затем по 1953 год ученик академика Н.П. Кравкова профессор Василий Николаевич Воронцов. С 1953 года по 1982 год кафедрой заведовал ученик В.Н. Воронцова - профессор Виктор Иванович Завражнов, а с 1982 года – его ученик – профессор Константин Михайлович Резников. Таким образом, почти на протяжении 100 лет бережно хранились и передавались научные и педагогические традиции кафедры Воронежских фармакологов, что позволило долгие годы готовить достойные медицинские кадры и создавать эффективные лекарственные средства. На кафедре используется рейтинговая система обеспечения качества подготовки специалиста, ежегодно проводится конкурс на лучшее знание основ фармакологии, с освобождением победителей от экзамена с оценкой «отлично» и награждением Дипломом кафедры. Студенты активно работают в научном студенческом кружке, лучшие выступают с докладами на конференциях различного уровня и награждаются Дипломами ВГМА и кафедры. Как правило, аспирантами становятся студенты несколько лет занимающиеся экспериментальной фармакологией на кафедре.
3. Основоположником отечественной фармакологии является академик Николай Павлович Кравков, руководивший кафедрой фармакологии военно-медицинской академии (С-Пб). В 29 лет он стал доктором медицины и посвятил всю свою жизнь фармакологии, его учеником был проф. В.Н. Воронцов, следовательно, все последующие сотрудники, имеющие учёные степени являются последователями фармакологической школы Н.П. Кравкова. Основные направления его научной деятельности:
1.Создание методического центра по биологическому моделированию патологических процессов на животных для исследования лечебных эффектов биологически активных соединений.
2.Открытие явления лекарственной сенсибилизации.
3.Разработка проблемы зависимости действия лекарств от дозы.
4.Создание теории фазового действия лекарств.
5.Исследование зависимости действия лекарств от химического строения.
6.Разработка теории комбинированного действия лекарств.
7.Он первый предложил внутривенный и комбинированный наркоз.
8.Успешно разрабатывал проблемы фармакологии сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы и др.
9.Им написан учебник по фармакологии, выдержавший 14 изданий.
10.Под его руководством выполнено более 30 докторских диссертаций, авторы которых заведовали кафедрами фармакологии по всей России.
Принципы изыскания и изучения новых лекарственных средств
В настоящее время ежегодно появляются десятки новых лекарственных средств и снимаются с производства устаревшие препараты, т.к. процесс фармакологических исследований непрерывен. С представления таких понятий как «лекарство», «лекарственное вещество», «лекарственная форма» мы начнём знакомство с принципами создания новых лекарственных средств.
Лекарственное средство – это биологически активное вещество, которое применяются в определённых дозах и удобной форме для профилактики и лечения заболеваний.
Лекарственный препарат (упаковка) – это лекарственное средство, зарегистрированное конкретным производителем в определённой дозе и лекарственной форме.
Лекарственное вещество – это индивидуальное химическое соединение, обладающее свойством ускорять выздоровление или препятствовать возникновению заболевания.
Лекарственная форма – это форма лекарственного вещества удобная для хранения и применения. Существуют твёрдые, мягкие и жидкие лекарственные формы.
Биологически активные добавки к пище (БАДы) представляют собой композиции натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ, предназначенных для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов с целью обогащения рациона отдельными пищевыми или биологически активными веществами и их комплексами.
БАДы делят на две группы: нутрицевтики и парафармацевтики.
Нутрицевтики содержат незаменимые компоненты пищи: витамины, минералы, аминокислоты, фосфолипиды, антиоксиданты, пищевые волокна и другие компоненты, предназначенные для коррекции питания. Парафармацевтики – это БАДы, содержащие биологически активные вещества, обладающие лечебным действием. Они предназначены для повышения адаптационных возможностей организма в неблагоприятных условиях, после перенесенных заболеваний, для повышения иммунитета, нормализации функциональных нарушений в организме
В международном фармсообществе обычно определяют следующие типы новых лекарств:
инновационное лекарство (“innovative drug”) - лекарство нового вида, обычно обладающее ярко выраженными преимуществами или сниженными побочными эффектами по сравнению с другими препаратами;
терапевтический аналог (“me-too drug”) – лекарство, обладающее ограниченными или весьма незначительными отличиями от существующих лекарств данного вида, но защищенное патентом;
дополнительная (расширенная) линия (“line extention”) – новые одобренные области применения ЛС (индикации) или улучшенная/альтернативная формуляция существующего препарата.
Если оперировать абсолютными цифрами, то затраты на вывод одного нового препарата на рынок в среднем оцениваются от 500 до 800 млн. долл., а длительность полного цикла разработки составляет 12-15 лет.
Источники получения лекарств
1.Растительный мир. Лекарства получают на основе дикорастущих или культивируемых растений, из которых извлекаются тем или иным путём или комплекс действующих веществ или индивидуальное вещество. На нашей кафедре профессором В.И. Завражновым и доцентом Р.И. Китаевой была написана книга «Лекарственные растения Центрального Черноземья», которая 3 раза переиздавалась. Она пользуется большой популярностью у врачей и специалистов в области фитотерапии.
2.Животный мир является источником получения субстанция для гормональных и витаминных средства, а также ферментов, желатина, ланолина и др.
3.Минеральный мир служит основой получения кислот, щёлочей, солей, вазелина, фенола, ихтиола и др.
4.Микроорганизмы используются для создания антибиотиков, витаминов, ферментов и др.
5.Синтез химических соединений. В настоящее время это самый распространённый источник получения лекарств. Этот путь тесно связан с работами отечественных учёных Н.Н. Зининым и А.М. Бутлеровым. Синтез новых биологически активных соединений для получения лекарств ведётся на основе исследования зависимости между химическим строением и биологической активностью синтезированных веществ. Современный подход поиска средств этим путём включает после синтеза соединений на первом этапе компьютерный анализ структуры синтезированного вещества, на основе чего компьютерная программа выделяет возможные эффекты, которые могут возникнуть в живом организме при введении этого вещества. Если достоверность наличия таких эффектов (эффектов, которые могут быть полезны пациентам) велика, то на втором этапе проводится экспериментальное (доклиническое) исследование этого соединения.
Другим вариантом создания лекарств путём химического синтеза является модификация структуры известного соединения. Примером может быть модификация структуры морфина, что привело к созданию ряда синтетических наркотических анальгетиков (промедол, фентанил и т.д.).
Ещё одним, более трудным, но более коротким путём создания синтетических лекарств, является целенаправленный синтез химических соединений с заранее заданными свойствами. Этот путь интенсивно развивается.
6.Биотехнология лекарственных средств. Союз физико-химической биологии и фармакологии привёл к возникновению нового направления в поиске лекарств - биотехнологии. Биотехнология лекарств включает в себя промышленную микробиологию, техническую биохимию, клеточную и генетическую инженерию с использованием культур животных, микробных и растительных клеток. Выделяют 2 направления лекарственной биотехнологии:
1. Клеточная биотехнология – выращивание растительных или животных клеток в специальных устройствах. Клетки растут, размножаются и синтезируют те же биологически активные вещества, что и в обычных растениях или у животных. Затем эти активные вещества извлекаются и используются для приготовления лекарств. Так, например, получают препараты из раувольфии, мака снотворного и т.д.
2. Генная инженерия – система экспериментальных приёмов, позволяющая лабораторным путём создавать искусственные генетические структуры в виде рекомбинантных (гибридных) молекул ДНК. Например, в генетический аппарат кишечной палочки вводится ген, кодирующий выработку человеческого инсулина. Кишечная палочка развивается, размножается и продуцирует человеческий инсулин, который сейчас наиболее широко используется при сахарном диабете. Таким путём получают также соматотропин, интерферон и т.д.
Биотехнологические методы позволяют получать более быстро необходимые лекарственные вещества с наименьшими затратами.
Нанотехнологии в фармакологии и фармации
Нанотехнологии являются самым многообещающим направлением в современной науке. Они основаны на применении материалов, имеющих размер частиц от 1 до 100 нанометров (1нм-10-9 м). Чем меньше размеры наночастиц, тем больше им свойственны так называемые квантовые эффекты.
Наночастицы могут образовывать фуллерены и нанотрубки, которые могут использоваться как ёмкости для транспортировки лекарственных веществ в организме, обеспечения их сохранности, регулируемого высвобождения. Совеменные исследования посвящены созданию препаратов нового поколения, получения искусственных тканей, совершенствованию диагностики.
Исследования в этой области проводятся в 30 странах, на которые тратится 4 млрд. долларов в год.
В фармацевтической отрасли нанотехнологии используются в целевой инженерии (создание молекул с заданными свойствами), нанолекарства будут доставляться кровотоком непосредственно к больному органу. В России создан такой препарат Имунофан –«умное лекарство», применяемое в сверхмалых дозах и оказывающее действие только на повреждённые клетки.
Однако, наночастицы способны проникать через защитные барьеры человека, респираторную систему, ЖКТ и могут вызывать неизвестные пока нежелательные реакции, а также загрязнять биосферу. Крошечные частички углерода диаметром 35 нм могут попадать в мозг человека через дыхательные пути и оказать ещё неизвестные (скорее всего, разрушительны) эффекты.
Биофармацевтика – использование достижений современной биологии для создания лекарств. Она включает геномные и постгеномны технлогии создания лекарственных средств; белковую инженерию, моделирование действия лекарственных веществ, синтетические (пептидные) лекарственные препараты.
Геномные и протеомные технологии в создании лекарств
Геномика – наука, занимающаяся изучением структуры и функций генов. Её технологии позволяют установить индивидуальную вариабельность организма на действие лекарственного вещества и на этой основе создавать эффективные и безопасные лекарственные средства. Выявление генов, детерминирующих реакции на фармакологическое средство, позволяет разрабатывать прогностические тесты, позволяющие до начала фармакотерапии прогнозировать вероятность развития побочных реакций у конкретного пациента.
Фармакогеномика – это применение геномики для разаботки новых лекарств. Она включает исследование механизмов действия лекарств на клетки на основе изучения изменений экспрессии генов.
Протеомика (от слов протеин и геномика) – наука, занимающаяся изучением совокупности белков и их взаимодействий в живых организмах. Она ориентирована на создание новых лекарственных средств, основой действия которых будут те или иные белки, а также на исследования действия препаратов на белковые совокупности и их взаимодействие в организме.
Фармакопротеомика – это применение протеомики при разработке новых лекарств
«Геномная революция», свершившаяся в конце XX столетия, привела к коренному сдвигу многих представлений о процессе разработки лекарств. Технологические изменения оказались настолько велики, что повсеместно стали говорить о наступлении новой, «постгеномной» эры в фармразработках.
Основные принципы и методы испытания новых препаратов
1-й этап. Доклиническое (экспериментальное) исследование биологически активного вещества. На этом этапе исследования проводятся на лабораторных животных (лягушки, белые мыши и крысы, морские свинки, кошки, кролики, собаки, в некоторых случаях обезьяны). На здоровых животных изучается острая и хроническая токсичность, выявляется направленность фармакологического эффекта (сердце, сосуды, мозг и т.д.) и устанавливается механизм возникновения этого эффекта. Выявляется также эмбриотоксичность, тератогенность, онкогенность, возможность нарушать иммунные процессы и вызывать аллергические реакции.
В экспериментах используются электрофизиологические, биохимические, морфологические, математические и другие методы исследования, а также методы изолированных органов (изолированные: сердце, кишечник, матка, ухо кролика и т.д.) и специальные фармакологические методы («принудительное плавание», «вращающийся стержень», «открытое поле» и др.).
На животных с предварительно вызванным патологическим процессом (аритмии, гепатит, язвенная болезнь желудка и т.д.) изучается лечебная эффективность биологически активного вещества.
2-й этап. Рассмотрение всех материалов доклинических испытаний в Фармакологическом комитете МЗ РФ. Здесь принимается решение или о дальнейшем проведении клинических испытаний или о прекращении исследований.
3-й этап. Проведение клинических испытаний новых лекарственных средств.
1-я фаза – изучение на 20-50 здоровых добровольцах или больных (в зависимости от особенностей препарата и его безопасности) фармакокинетики и фармакодинамики нового препарата.
2-я фаза – клинические испытания на 60-300 пациентах с изучением фармакокинетики, фармакодинамики, определением эффективных и безопасных доз.
3-я фаза – рандомизированные (тщательно отобранные больные) контролируемые испытания на 250-1000 больных и более для изучения эффективности и безопасности нового препарата в диапазоне предлагаемых доз в сравнении с известными препаратами аналогичного действия.
4-й этап. Рассмотрение всех материалов по изучению нового лекарственного средства в Фармкомитете МЗ РФ, где при наличии преимуществ в активности и безопасности, с учётом экономической эффективности, даётся разрешение на выпуск и применение нового препарата.
4-я фаза - изучение препарата после регистрации и поступления в аптеки (пострегистрационное) на 2000 – 10000 больных и более для наблюдения за безопасностью и эффективностью его в сравнении с другими лекарственными средствами.
С целью объективной оценки эффективности нового лекарственного средства используется сравнение эффектов в 2-х группах пациентов: пациентам 1-й группы назначают исследуемый препарат, а 2-й - препарат в той же лекарственной форме, но который не содержит действующего вещества (пустышка). Этот подход называют плацебо-контроль, т.е. использование пустышки. При этом больные, принимающие препарат не знают, что они принимают: истинный препарат или плацебо, поэтому такой способ оценки эффективности называют «слепой» контроль. Если не только больные, но и лечащий врач не знает, что принимают пациенты, то такой способ называется двойной «слепой» контроль.
Особенности клинических исследований у детей
Клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних проводятся в тех случаях, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения детей. Клиническим исследованиям лекарственного средства у детей должны предшествовать клинические исследования его у взрослых и тщательный анализ полученных данных. Полученные у взрослых результаты являются основой для планирования исследований у детей.
Всегда следует учитывать сложность фармакокинетики, фармакодинамики и дозирования лекарственных средств у детей. Исследования фармакокинетики лекарственных средств необходимо проводить у детей различных возрастных групп, с учетом быстро изменяющихся процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, особенно в периоде новорожденности. При выборе методов обследования и целевых измерений следует отдавать предпочтение неинвазивным методам, необходимо ограничивать частоту исследований крови у детей и общее количество инвазипных методов обследования.
Для более качественного проведения исследований по разработке лекарственных средств разработаны специальные стандарты.
Стандарты изучения и изготовления новых лекарственных средств
Стандарт GLP («Good Laboratory Practice», Надлежащая лабораторная практика) — система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований.
Главная задача GLP — обеспечить возможность полного прослеживания и восстановления всего хода исследования. Контроль качества призваны осуществлять специальные органы, периодически инспектирующие лаборатории на предмет соблюдения нормативов GLP.
Стандарт GCP (Good Clinical Practice - Надлежащая клиническая практика) - международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования). Соответствие исследования этому стандарту говорит о публичном соблюдении прав участников исследования, правил по обеспечению их безопасности, стремления к ненанесению вреда, а также требований к достоверности исследований. Эти правила были инициированы в Хельсинской декларации (Declaration of Helsinki) ICH (International Conference on Harmonisation - Международной конференции по гармонизации).
Стандарт GMP (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) - система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры контроля качества путем исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, близлежащие партии), стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует собственно параметры производства и лабораторной проверки.
Оценка качества осуществляется на следующих уровнях:
Тщательный выбор поставщиков сырья;
Оценка качества сырья на входе;
Производство согласно стандартам GMP;
Контроль качества произведенных препаратов;
Проверка в соответствии с государственными контролирующими механизмами;
Независимый контроль качества лекарств на всех стадиях производства;
Клинические тесты.
Таким образом, очевидно, что дальнейшее развитие фармацевтики невозможно без международных стандартов GMP, GLP и GCP. Это – гарантия качества лекарств, следовательно, гарантия национальной безопасности.
Контроль выполнения всех правил поиска, изготовления и клинического применения новых лекарственных средств осуществляют этические комитеты (МЗ и Региональные).