Контрольные вопросы

1. Что такое фармакокинетика лекарственных средств ?

2.Перечислить пути введения лекарственных средств.

3.Назвать особенности введения лекарственных средств в детской практике

4.Механизмы всасывание лекарственных средств.

5. Каковы особенности всасывания лекарств у детей ?

6.Перечислить биологические барьеры и особенности распределения лекарственных средств в организме.

7. Что такое биодоступность лекарственных средств?

8.Эквивалентность лекарств и её виды.

9.Виды превращений лекарственных веществ в организме.

10.Каковы особенности биотрансформации лекарств у детей ?

11.Пути выведения лекарственных веществ и их действие на путяз выведения.

12.Понятие о фармакодинамике лекарственных средств и фармакологических рецепторах. Виды фармакологических рецепторов.

13. Первичная фармакологическая реакция и механизм действия лекарственных веществ.

14.Дать характеристику видов действия лекарственных веществ.

15. Фазы действия лекарственных веществ

16.В чём состоит зависимость действия лекарственных веществ от их физико-химических свойств и химического строения?

17.Что такое доза лекарства? Зависимость действия лекарств от их дозы.

18. Зависимость дозирование лекарств от возраста пациентов.

19.Особенности дозирования в детской практике.

20.В чём состоит значение генетических факторов в действии лекарств. Что такое фармакогенетика? Что такое генотерапия?

21.Перечислить факторы окружающей среды, влияющие на действие лекарств.

22. В чём состоят психологические аспекты в действии лекарств?

Особенности действия лекарственных средств при повторном введении

Повторное назначение одного и того же препарата может приводить к усилению действия, снижению действия, появлению лекарственной зависимости. Усиление эффектов может выражаться в 2-х формах: в виде кумуляции и в виде сенсибилизации.

Кумуляцией называют накопление в организме фармакологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Накапливаться при повторных введениях может вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается в организме. Лекарственное вещество, вводимое повторно, суммируется с оставшимся в организме и поэтому эффект может быть более выраженным, вплоть до интоксикации. Примером материальной кумуляции может быть кумуляция барбитуратов, сердечных гликозидов и др. веществ. Для таких препаратов важно знать скорость выведения и метаболизма. Примером функциональной кумуляции может быть накопление эффектов действия алкоголя, цитостатиков, препаратов, содержащих свинец и др.

Сенсибилизацией называют явление, при котором повторное введение одного и того же препарата вызывает больший эффект, чем предыдущее. Характерным примером может быть действие серотонина, который при повторном введении вызывает эффект в 1,5 раза больше, чем при первом воздействии на гладкие мышцы желудка. Наиболее часто лекарственная сенсибилизация бывает аллергической природы.

Снижение действия лекарственных веществ может быть в виде привыкания.

Привыкание (толерантность) – феномен уменьшения эффекта при повторном введении препарата в той же дозе. Это состояние, когда для достижения определённого эффекта необходимо повышать дозу препарата. В основе привыкания находятся несколько механизмов: 1. Понижение чувствительности рецепторов; 2. Усиление метаболизма препарата в связи с усиленной индукцией ферментов метаболизма; 3. Увеличение депонирования препарата; 4. Ускорение и усиление выведения лекарственного вещества из организма; 5. Вовлечение препарата в обычный обмен веществ организма, когда он становится как бы его составной частью. Привыкание может быть ко многим препаратам, но чаще к тем, которые близки по строению к структурным компонентам организма.

Быстро развивающееся привыкание обозначается словом тахифилаксия (tachys – быстрый, phylaxis- охрана). Наиболее ярким примером такого явления может быть действие адреномиметика непрямого действия – эфедрина. Он вызывает быстрое истощение запасов медиатора в пресинаптической области синапса, поэтому при его повторном введении эффект отсутствует. Известно, что при частом повторном воздействии ацетилхолина на рецепторы поперечно-полосатой мышцы, она теряет чувствительность к этому соединению. Такое явление называется десенситизация.

Повторное введение некоторых лекарственных средств может вызывать также лекарственную зависимость – пристрастие, проявляющуюся в виде непреодолимого стремления к регулярному приёму данного вещества с целью получения того или иного приятного ощущения и для устранения отрицательных реакций, возникающих у человека при прекращении действия препарата. Психическая зависимость характеризуется патологической тягой к получению состояния эйфории (эу - хорошо, фора – чувствую), а физическая, представляющая вторую фазу пристрастия, характеризуется существенными изменениями внутренних органов, вегетативных реакций и двигательной сферы – абстиненция (синдром «лишения»). Пристрастие к таким веществам как алкоголь, амфетамины, снотворные, транквилизаторы, морфин, героин, кокаин, гашиш и др. сопровождается явлением резистентности (устойчивости) к ним, поэтому для получения эйфории требуются всё большие дозы этих веществ. Такое состояние называется наркоманией и будет более подробно рассмотрено на одной из лекций по частной фармакологии.

Комбинированное действие лекарственных веществ

Фармакологический эффект может существенно изменяться при одновременном действии 2-х или нескольких лекарственных средств. Общий эффект может быть изменён по пути усиления или по пути снижения. Ещё одной формой взаимодействия лекарств может быть их несовместимость.

А.Синергизм (synergia – совместное действие) лекарственных средств -это одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающих более высокий фармакологический эффект, чем эффект каждого препарата в отдельности. Он может проявляться в виде сенситизации, аддитивного действия, суммации и потенцирования.

Сенситизирующее действие характеризуется тем, что один препарат, индифферентный по механизму действия, усиливает действие другого. Например, инсулин и глюкоза способствуют проникновению калия в клетку.

Аддитивное действие наблюдается при использовании комбинации лекарств, в результате которой общий эффект меньше суммы эффектов, но больше, чем эффект каждого препарата в отдельности. Примером такого действия может быть комбинированное применение бета-адреноблокаторов и эуфиллина при бронхиальной астме.

Суммирование – явление синергизма, когда общий эффект не превышает суммы эффектов каждого, но больше, чем каждый в отдельности. Этот вид синергизма характерен для тех случаев, когда препараты действуют на одни и те же структуры: ацетилхолин и карбахолин, эфир и фторотан.

Потенцирование (potenzieren – возводить в степень) – явление синергизма, когда общий фармакологический эффект значительно превышает сумму эффектов, присущих каждому препарату в отдельности. В этом случае препараты действуют в одном направлении, но на разные рецепторы, разные клетки или даже разные ткани. Примером может быть потенцирующее действие аминазина на эффекты эфира.

Явление потенцирования позволяет снижать дозировки препаратов не уменьшая терапевтической эффективности и широко используется в клинике. Следует помнить, что комбинировать следует препараты с разными побочными эффектами, т.к. в противном случае они также могут суммироваться, снижая эффективность лечения.

Б.Антагонизм (anti – против, agon – борьба) – явление ослабления или устранения фармакологического эффекта одного лекарства, введением другого. Различают 3 вида антагонизма: физический, химический, физиологический.

Примером физического антагонизма может быть адсорбция ядов активированным углем, т.е. в основе взаимодействия находится физический процесс.

Основой химического антагонизма является химическое взаимодействие лекарственных веществ, протекающее с образованием неактивного соединения. Примером может быть взаимодействие кислот и щелочей. В тех случаях, когда вещество вводится для связывания или разрушения яда, такое явление называется антидотизмом, а вещества - антидотами (anti – против, dotos – данный).

Наиболее важным в практическом отношении для фармакотерапии является физиологический (функциональный) антагонизм. Его сущность заключается в формировании противоположных эффектов при действии нескольких веществ.

Существует прямой антагонизм, когда препараты действуют на одни и те же структуры противоположным образом: пилокарпин – атропин, неодикумарин- витамин К, и непрямой (косвенный), когда препараты действуют на разные образования, а конечный эффект – противоположный: пилокарпин (круговая мышца радужки)– адреналин (радиальная мышца радужки). Разновидностью прямого антагонизма является конкурентный антагонизм, который возникает в случае использования соединений с близкой химической структурой, например, морфин-налоксон. Подобным образом действуют сульфаниламиды, меркаптопурин и др.

Если два лекарственных вещества взаимно устраняют эффекты друг друга, то такая форма антагонизма называется двусторонним антагонизмом, например, аналептики и снотворные. Если же действие одного снимает эффект другого (атропин снимает действие пилокарпина), а второй препарат не снимает действие первого, то такой антагонизм называется односторонним.

В.Несовместимость лекарственных средств

Ещё одним вариантом комбинированного действия лекарственных веществ может быть их несовместимость. Выделяют два вида несовместимости: фармакологическая и фармацевтическая.

Фармакологическая несовместимость приводит к ухудшению действия препарата (появление нежелательных реакций, отсутствие необходимого эффекта) вследствие изменения фармакокинетики или фармакодинамики одного вещества другим. Исходя из этого, выделяют фармакокинетический и фармакодинамический тип несовместимости.

Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменением концентрации в плазме крови одного вещества под влиянием другого при всасывании, распределении, биотрансформации и выведении. Антациды, например, усиливают всасывание алкалоидов и слабых оснований, но снижают всасывание кислых веществ. Может быть вытеснение из соединений с белками плазмы одного лекарства, другим: сульфаниламиды могут вытеснять и усиливать эффекты антидиабетических средств. Возможно изменение метаболизма лекарств: фуразолидон тормозит активность МАО и тем самым усиливает эффекты норадреналина и адреналина. Изменение скорости экскреции лекарств можно продемонстрировать на примере нарушения выведения некоторых антибиотиков (мономицина, стрептомицина) при действии фуросемида или этакриновой кислоты, вследствие чего повышается их токсичность.

Фармакодинамический тип взаимодействия реализуется на уровне рецепторов, в результате чего может быть изменение механизма действия одного вещества другим. Например, адреналин на фоне действия альфаадренолитиков (фентоламин) оказывает не сосудосуживающее, а сосудорасширяющее действие.

При сочетанном применении лекарств одни их эффекты могут усиливаться, другие - ослабляться. Такой вид взаимодействия называется синерго-антагонизмом. Например, на фоне М- холиноблокаторов снимается действие антихолинэстеразных средств на М-холинорецепторы, а действие на Н-холинорецепторы - усиливается.

Фармацевтическая (химическая) несовместимость обусловлена возникновением физических или химических реакций между препаратами при их совместном применении, что может привести к изменению их структуры и активности. Примерами может быть взаимодействие кислот и щелочей, различных солей, дубильных веществ и гликозидов, алкалоидов и сильных оснований. В результате химической реакции между лекарствами исчезают "реагенты" и появляются новые вещества, с другой, биологической активностью. Например, при взаимодействии тетрациклинов с препаратами кальция могут образовываться нерастворимые комплексы, которые плохо всасываются из кишечника, и резорбтивное действие как тетрациклинов, так и кальция не проявляется. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, теряя при этом терапевтическую активность. Так, раствор кофеин-бензоата натрия, имеющий щелочную реакцию, нельзя вводить с раствором новокаина гидрохлорида, имеющим кислую реакцию.

Примером физико-химического взаимодействия может служить способность активированного угля (крахмала, белой глины и др.) адсорбировать на своей поверхности различные вещества и токсины, уменьшая их всасывание. Это свойство активированного угля используется при лечении отравлений обусловленных попаданием в организм токсического вещества через желудочно-кишечный тракт.

Несовместимость лекарственных средств с алкоголем

Есть такие препараты, для которых сочетание с алкоголем категорически противопоказано. Классический пример - препарат метронидазол. При его употреблении со спиртными напитками у человека краснеет лицо, появляется тошнота и общее недомогание.

Таких примеров несовместимости довольно много. В одних случаях извращается действие алкоголя, в других - усиливается или ослабляется действие лекарств, в-третьих - меняются реакции человека. Даже такой, казалось бы, безобидный препарат как анальгин замедляет расщепление в организме алкоголя и, следовательно, усиливает его действие. Врачи давно заметили, что у тех пациентов, кто систематически принимает анальгин, индометацин, ибупрофен и позволяет себе приличные дозы спиртного, нарушается сердечный ритм, возникает вялость, шум в ушах. А парацетамол вместе с алкоголем вообще становится настоящим ядом для печени и даже в небольших дозах может вызвать желтуху.

Головная боль, покраснение кожи, тошнота и головокружение часто возникают при употреблении алкоголя с антибиотиками, прежде всего с доксициклином, рифампицином, левомицетином. При этом противобактериальное действие подобных препаратов может, как ослабеть, так и усилиться.

Необычно взаимодействие алкоголя с клофелином. Человек впадает в глубокий сон и впоследствии не помнит ничего из того, что с ним происходило. Поэтому и применяют клофелин иногда «не по назначению», добавляя в рюмку человека, которого хотят обокрасть. Кстати, подобным образом вместе с алкоголем ведут себя и другие препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни, - адельфан, допегит, апрессин. А вот если запить спиртным обычный нитроглицерин, произойдет сильное расширение сосудов, что чревато острой сердечной недостаточностью. Человеку в таком состоянии необходима экстренная медицинская помощь, иначе - не исключен смертельный исход.

Интересно действие на подвыпивших людей кофеина. Общеизвестно, что кофе подают, чтобы взбодрить или привести в чувство сильно захмелевшего человека. Сначала все именно так и происходит, но через некоторое время опьянение возвращается, причем более сильное, чем до того, как был выпит кофе.

Очень опасно сочетание алкоголя, снотворных и транквилизаторов. Несмотря на легкую переносимость организмом снотворных препаратов, «с помощью» алкоголя пациент по незнанию может получить их смертельное действие. Особенно опасны в этом отношении снотворное нитразепам и транквилизатор диазепам.

Чрезвычайно опасно сочетание алкоголя с антидепрессантами. Причем опасность сохраняется в течение двух недель после отмены этих препаратов. Даже небольшое количество пива или вина может стать причиной повышения артериального давления и гипертонического криза.

Алкоголь усиливает депрессивное действие на центральную нервную систему антигистаминных препаратов димедрола и супрастина. Известно, что при приеме антигистаминных препаратов за руль лучше не садиться, вдвойне опасно это делать, если вы накануне приняли тот же супрастин и выпили 100 граммов водки.

При постоянном потреблении алкоголя небезобидными для сердца становятся даже средства от насморка нафтизин и галазолин.

Алкоголь может ускорять всасывание лекарств из желудка и кишечника, создавая в организме более высокие концентрации препарата, чем при обычном приеме. А это приводит к передозировке со всеми вытекающими последствиями. Известны, например, такие случаи. Человек после приема таблетки от головной боли выпил 100 г. водки; вскоре температура у него подскочила до 39, а на коже появились пузыри. В другом случае здоровый мужчина запил поливитамины водкой. Развилось кровоточащее воспаление кожи и почек. В третьем случае пациент выпил водки после приема сульфаниламидного препарата, что привело к желтухе. Особенно опасные комбинации:

алкоголь + аспирин = язва желудка

алкоголь + кофеин, эфедрин, теофедрин, колдрекс, колдакт = гипертонический криз

алкоголь + мочегонные, гипотензивные препараты = резкое снижение артериального давления

алкоголь + парацетамол = поражение печени

алкоголь + инсулин = резкое падение уровня сахара в крови, кома

алкоголь + нейролептики, обезболивающие, противовоспалительные препараты = интоксикация

алкоголь + снотворное, транквилизаторы = интоксикация, мозговая кома

алкоголь + антибиотики, сульфаниламиды = непереносимость лекарств, отсутствие лечебного эффекта

алкоголь + нитроглицерин = усиление болевого синдрома и аллергия

Хотелось бы, чтобы каждый мог сказать: «Друзья мои, как хорошо, что я не пью ни алкоголя, ни лекарств»!

Побочное и токсическое действие лекарств

Использование многих лекарственных средств является фактором риска. Например, иммунодепрессанты в 100-400 раз повышают опасность канцерогенеза, глюкокортикоиды вызывают надпочечниковую недостаточность и т.д. Установлено, что отрицательные эффекты выявляются у 30% больных, принимающих лекарства, что приёмом лекарств обусловлена каждая из 4-х смертей.

Отрицательные эффекты лекарственной терапии включают 2 разновидности: нежелательное (побочное) действие лекарств и осложнения лекарственной терапии.

Побочные эффекты – это отрицательные эффекты, которые характеризуются нежелательными, вредными для организма реакциями при использовании лекарственных средств в терапевтических дозах. Возникновение нежелательного действия лекарств зависит от ряда причин: лекарственной формы препарата, способа введения, состояния печени и почек пациента, его психического состояния, предшествующего лечения, формы, стадии и длительности заболевания. Для устранения побочного действия препарата, часто достаточно снизить его дозу, в некоторых случаях прекратить введение.

Виды побочного действия лекарств: 1. Действие непосредственное, которое может быть очаговым (денатурирование на месте введения или нанесения) или резорбтивным (нарушение процессов обмена в органах или тканях). 2. Действие опосредованное, включающее рефлекторное действие (дисфункция секреторных и мышечных органов) и иммунное (сенсибилизация, толерантность организма).

Комплекс нежелательных проявлений действия лекарств, используемых в терапевтических дозах, требующий специального лечения называется осложнением лекарственной терапии. Болезни, вызываемые осложнениями лекарственной терапии, занимают 5-е место среди всех болезней.

Причины осложнений лекарственной терапии

1. Рост потребления лекарств населением (фармакомания).

2. Самолечение без консультации с медицинскими работниками.

3. Недостаточность информации о побочном действии лекарств и противопоказаниях к их назначению.

4. Политерапия (полипрагмазия) – одновременное назначение большого количества лекарств.

Классификация отрицательного действия лекарств

1. Токсическое действие, возникающее при абсолютной или относительной передозировке лекарств (отравления).

2. Побочные реакции, проявляющиеся в пределах терапевтических доз препаратов.

Классификаций осложнений при лекарственной терапии:

А. Осложнения не аллергического характера.

Б. Осложнения аллергического характера.

В. Осложнения вследствие несовместимости лекарств (рассмотрены).

Осложнения не аллергического характера

1.Токсико-метаболические осложнения: поражения кожи (угри вызывают бромиды, йодиды, аминазин, стероидные гормоны и т.д., потемнение кожи – АКТГ, фенотиазины, препараты висмута и др., фотосенсибилизирующее действие - сульфаниламиды, тетрациклин, аминазин и др.); усиление выпадения волос (гепарин, тестостерон, витамин РР); фиброз лёгочной ткани (ганглиоблокаторы); поражения ЖКТ (ацетилсалициловая кислота, резерпин и многие другие); нарушение функции поджелудочной железы (тетрациклин снижает активность ферментов, морфин вызывает задержку секрета и т.д.); нарушение функции печени (барбитураты, аминазин, антидиабетические средства и др.); нарушение функции почек (соли металлов могут вызвать нефротический синдром, сульфаниламиды, паратиреоидин и др. – образование камней и т.д.); гематологические нарушения встречаются при использовании левомицетина, изониазида, фуросемида, каптоприла и др.