Глава 9 Миорелаксанты

Расслабление скелетных мышц может быть вызва­но регионарной анестезией, высокими дозами ин­галяционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу (их общепринятое название — миорелаксанты). В 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результа­ты применения очищенного экстракта кураре (яда, которым южноамериканские индейцы смазывали наконечники стрел) при анестезии. Миорелаксан­ты быстро стали неотъемлемой частью лекарствен­ного арсенала анестезиолога. Как отметил Гриф­фит, миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц, а не анестезию. Иными словами, миорелаксанты не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии. В настоящей главе описаны принципы нервно-мышечной передачи и представ­лены механизмы действия, структура, пути выведения, дозы и побочные эффекты некоторых миорелаксантов.

Нервно-мышечная передача

Место, где мотонейрон вступает в контакт с мы­шечной клеткой, называется нервно-мышечным синапсом (рис. 9-1). Клеточные мембраны мото­нейрона и мышечной клетки разделены узким про­межутком (20 нм) — синаптической щелью. Когда потенциал действия деполяризует терминаль мотонейрона, ионы кальция поступают извне в цитоплазму нерва, что вызывает слияние синап-тических пузырьков с пресинаптической терми­нальной мембраной и высвобождение содержаще­гося в них ацетилхолина в синаптическую щель.

Рис. 9-1. Нервно-мышечный синапс

Молекулы ацетилхолина диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют с никоти-ночувствительными холинорецепторами (н-холи-норецепторами) специализированной части мемб­раны мышечной клетки — концевой пластинкой скелетной мышцы.

Каждый холинорецептор состоит из пяти бел­ковых субъединиц, две из которых (α-субъедини-цы) одинаковы и способны связывать молекулы ацетилхолина (одна α-субъединица — одно место связывания). Если оба места связывания заняты двумя молекулами ацетилхолина, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратко­временному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора (рис. 9-2).

Через открытый канал начинают поступать ка­тионы (натрий и кальций — извне внутрь клетки, калий — из клетки наружу), что вызывает появле­ние потенциала концевой пластинки. Содержи­мое одного синаптического пузырька — квант ацетилхолина — вызывает миниатюрный потен­циал концевой пластинки (1 квант — 10 000 моле­кул ацетилхолина). Если ацетилхолином занято достаточное количество рецепторов, то суммар­ный потенциал концевой пластинки становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризо­вать постсинаптическую мембрану вокруг синап­са. Натриевые каналы в этой части мембраны мы­шечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в ре­цепторах концевой пластинки, которые открываются при взаимодействии с ацетилхолином). Воз­никающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократитель­ных белков актина и миозина, что приводит к со­кращению мышечного волокна. Количество выс­вобожденного ацетилхолина обычно значительно превосходит минимум, необходимый для разви­тия потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно-мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество аце­тилхолина, при миастении (myasthenia gravis) снижено число холинорецепторов.

Субстратспецифический фермент ацетилхо-линэстераза быстро гидролизует ацетилхолин на уксусную кислоту и холин. Молекулы этого фер­мента (называемого также специфической, или истинной, холинэстеразой) фиксированы в кон­цевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов. В конечном счете ионные ка­налы закрываются, что приводит к реполяриза-ции концевой пластинки. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже за­крываются. Кальций поступает обратно в сарко-плазматическую сеть, и мышечное волокно рас­слабляется.

Рис. 9-2. Связывание ацетилхолина с рецептором концевой пластинки скелетной мышцы приводит к открыванию канала и вызывает ионный ток

Деполяризующий и недеполяризующий блок

Миорелаксанты подразделяют на два класса: депо­ляризующие и недеполяризующие (табл. 9-1). Это подразделение отражает различия в механизме действия, в реакции на стимуляцию периферичес­кого нерва и в последующем восстановлении нервно-мышечной проводимости.

Механизм действия

Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие ацетилхолин, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Однако в отличие от ацетилхолина деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их кон­центрация в синаптической щели достаточно дол­го не снижается, что вызывает длительную деполя­ризацию конечной пластинки.

Длительная деполяризация конечной пластин­ки приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: как уже говори­лось ранее, мощный потенциал концевой пластин­ки способен деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открыва­ние натриевых каналов, однако, носит кратковре­менный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация конеч­ной пластинки. В свою очередь реполяризация конечной пластинки невозможна до тех пор, пока де-поляризующий миорелаксант связан с холиноре-цепторами. Так как каналы в мембране вокруг си­напса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно-мышечной проводимости принято называть I фа­зой деполяризующего блока.

ТАБЛИЦА 9-1. Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты

Деполяризующие миорелаксанты	Недеполяризующие миорелаксанты
Короткого действия	Длительного действия
Сукцинилхолин	Тубокурарин
Декаметоний	Метокурин
	Доксакурий
	Панкуроний
	Пипекуроний
	Галламин
	Средней продолжительности
	Атракурий
	Векуроний
	Рокуроний
	Короткого действия
	Мивакурий

Недеполяризующие миорелаксанты тоже свя­зываются с холинорецепторами, но это не приво­дит к конформационным изменениям, вызываю­щим открывание канала. Так как при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами, то потенциал концевой пластинки не возникает.

Итак, деполяризующие миорелаксанты дей­ствуют как агонисты холинорецепторов, а недепо­ляризующие — как конкурентные антагонисты. Это основное различие в механизме действия объясняет разницу во влиянии препаратов на орга­низм при некоторых заболеваниях. Например, хроническое снижение высвобождения ацетилхо-лина (при травматической денервации мышцы) стимулирует компенсаторное увеличение холино­рецепторов на концевых пластинках скелетных мышц. Это потенцирует действие деполяризую­щих миорелаксантов (up-регуляция — деполяри­зуется больше рецепторов), но ослабляет эффект недеполяризующих миорелаксантов (необходимо блокировать больше рецепторов). Снижение числа холинорецепторов (например, down-регуляция при миастении), напротив, ослабляет действие де­поляризующих миорелаксантов и потенцирует действие недеполяризующих.