2.2.3. Биотрансформация лекарственных веществ

Все лекарственные вещества в организме животных включают­ся в обменные процессы на различных морфологических и биохи­мических уровнях, непосредственно или опосредованно подверга­ясь в разной степени выраженным структурным и биохимическим изменениям. У значительной части фармакологических веществ биотрансформация осуществляется в больших размерах, а у мень­шей части биохимические превращения выражены в малой степе­ни. Поэтому в первом случае элиминация (от лат. Но — биохими­ческие, transformare — преобразовывать, превращать) фармаколо­гических веществ в основном происходит в форме продуктов пре­вращений в более простые соединения или в виде более сложных высокомолекулярных образований, а во втором случае лекар­ственные вещества будут выводиться преимущественно в неизме­ненном виде. Однако нет лекарственных веществ, совершенно не подвергающихся биотрансформации.

В организме нет специфических морфологических образова­ний и химических компонентов специфического назначения, обеспечивающих биотрансформацию лекарственных веществ. Не­смотря на то что химическая структура большинства лекарств рез­ко отличается от химической структуры питательных веществ и веществ лекарственных, поступающих в организм с давних исто­рических времен с кормом, все же разнонаправленная биотранс­формация происходит с помощью тех же процессов, которые дей­ствуют в организме и при превращениях питательных веществ (рис. 3).

Все виды биотрансформации в организме осуществляются с помощью различного сочетания комплекса ферментов. Быстрее и полнее биотрансформируются те соединения, с которыми этот вид животного чаще всего встречается в результате поступления в организм с кормом и водой.

Уровень биотрансформации определяется рядом факторов: хи­мической структурой вещества, возрастом, полом, видом, биодо­ступностью, патологическим состоянием и др. Общеизвестно, что между интенсивностью обменных процессов в организме живот­ного и интенсивностью метаболизма и выведения из организма лекарственных веществ и их продуктов распада имеется прямая зависимость. Например, более интенсивно метаболизм питатель­ных веществ протекает у птицы, молодых животных и мужских индивидуумов, поэтому и биотрансформация фармакологических веществ более быстро и полнее осуществляется у животных с бо­лее интенсивным течением биохимических процессов.

Интенсивность биотрансформации определяется не только ин­тенсивностью обмена веществ, но и наличием ферментных сис­тем, а также видовых и индивидуальных генетических различий. Например, наличие у кроликов атропиназы позволяет им поедать белену без эффекта отравления атропином. Препараты ртути у животных с многокамерным желудком вызывают токсический эф­фект, тогда как у животных с однокамерным желудком токсичес­кие явления отсутствуют при соблюдении дозы. Скорость превра­щения лекарственных веществ в значительной степени зависит от наличия биодоступности, т. е. каждое лекарственное вещество в наибольшей степени проявляет свой фармакологический и тера­певтический эффект в тех случаях, когда молекулам фармакологического вещества ничто не мешает непосредственно взаимодей­ствовать с живой материей организма. Биодоступность обеспечи­вается наиболее рационально избранным методом введения, фор­мой лекарственного вещества, менее выраженным действием фи­зиологических и патологических барьеров.

Закономерный характер фармакокинетики детерминируется взаимосвязанностью двух взаимоисключающих процессов с раз­ной степенью выраженности в разные фазы фармакокинетики. С одной стороны, работает резорбция, обеспечивающая резкое по­вышение, а затем — поддержание концентрации лекарственного вещества с последующим постепенным затуханием этого процесса и полным его прекращением. Параллельно с резорбцией и повы­шением концентрации постепенно усиливаются процессы, рабо­тающие на убыль (потери) лекарственного вещества (биотранс­формация, элиминация, комплексообразование). В первую фазу превалируют процессы поступления над процессами убыли; во второй фазе между этими процессами устанавливается равнове­сие, а в третьей фазе работают в основном процессы на потерю лекарственных средств.

Следствием разницы в комплементарности рецепторов, компе­тентности [от лат. competens (competentis) — соответствующий] клеток органов, обусловливающих неравномерность распределе­ния лекарственных веществ в организме, является то, что концен­трация одного и того же лекарственного вещества в различных органах разная. Фармакокинетические изменения во всех органах с высокой и малой комплементарностью протекают с одинаковой закономерностью, однако они имеют разную выраженность и раз­новременность их наступления и завершения концентрационных изменений (см. рис. 2).

В зависимости от направленности метаболизма лекарственных веществ выделяют два возможных пути: распад с образованием менее сложных и менее токсичных соединений или конечных продуктов; использование молекул лекарственного вещества для синтеза более сложных в биохимическом отношении соединений.

Молекулы лекарственных веществ в зависимости от их хими­ческой структуры могут подвергаться аминированию и дезаминированию, карбоксилированию и декарбоксилированию, ацетилированию и деацетилированию, окислению и восстановлению, фосфорилированию и дефосфорилированию, гидролизу и био­синтезу и др.

Б иотрансформации подвергаются не только те, которые на 100 % для организма являются чужеродными (химиотерапевтичес-кие, наркологические, снотворные, анальгетики, антипиретики и др.), но и те, биосинтез которых осуществляется в самом организ­ме (гормоны, нейромедиаторы, ферменты, иммунокорректоры и др.), а также растения (витамины, алкалоиды, гликозиды, фитогормоны, стимуляторы ЦНС и др.). Биотрансформация этих веществ происходит в силу действия закономерного процесса само­обновления.

Для иллюстрации биотрансформации можно привести неко­торые примеры.

Кофеин — производное пурина. Производными пурина явля­ются также аденин и гуанин — основания, входящие в состав нук­леиновых кислот. Таким образом, кофеин может быть использо­ван в организме для биосинтеза нуклеотидов, а следовательно, и нуклеиновых кислот.

Биотрансформация лекарственных веществ осуществляется многими ферментами, но преимущественно ферментами, концен­трирующимися в лизосомах печеночных клеток. Биотрансформа­ция происходит также и при участии внутриклеточных и внекле­точных ферментов в различных органах и тканях (желудочно-ки­шечный канал, кровь, почки и др.).

Следствием биотрансформации является потеря лекарствен­ным веществом биологической активности, что, несомненно, ли­митирует продолжительность фармакодинамического^и терапев­тического эффектов. При патологических состояниях, особенно печени, интенсивность биотрансформирующих процессов снижа­ется, что обусловливает удлинение периода пребывания лекарств в организме. Менее выраженно биотрансформация снижается при патологии почек и желудочно-кишечного канала.

В ряде случаев химические превращения лекарственных ве­ществ приводят к образованию новых соединений, которые по силе взаимодействия с живой клеткой превышают исходные со­единения или приобретают свойства повышенной токсичности, или даже изменяют свою фармакодинамическую и терапевтичес­кую специфичность (кодеин превращается в морфин, витамины комплекса В — в коферменты, пролекарственные вещества — в истинно лекарственные).

На интенсивность биотрансформации фармакологических ве­ществ влияют:

химическая структура лекарственного вещества, особенно при введении многокомпонентных препаратов;

наличие индукторов и ингибиторов ферментов, катализирую­щих биотрансформацию;

химический состав рациона;

видовой состав желудочно-кишечной микрофлоры и др.

Глубокое знание биотрансформации, несомненно, поможет осуществить регуляцию движения фармакологических веществ в организме животных и эффективно рационализировать фармако­терапию.