2.2.2. Распределение лекарственных веществ в организме

После резорбции лекарственное вещество разносится в различ­ные ткани и органы током крови.

Все лекарственные вещества в организме животных распреде­ляются неравномерно. Под неравномерным распределением по­нимается разная концентрация лекарственного вещества в 1 г (1 мл) органа или биологической жидкости. Кроме того, достиже­ние лекарственным веществом концентрации, обеспечивающей выраженные изменения в метаболизме и функции, происходит разновременно в различных органах и тканях.

Неравномерность распределения и разновременность наступ­ления фармакодинамических эффектов в органах и системах объясняются:

наличием гистогематических барьеров на пути проникновения фармакологических веществ в особо ответственные органы и сис­темы;

существованием комплементарности между структурой моле­кул лекарственных веществ и макромолекулами (рецепторами) биологических мембран (плазматических, органоидных) и цитозоли;

детерминантой [от лат. determinans (determinantis) — определя­ющий] биологических мембран по дифференцированной резорб­ции лекарственных средств;

наличием существенных различий в морфофункционном со­стоянии и уровне кровоснабжения органов и других факторов.

Существование гематоэнцефалического барьера между кровью

и центральной нервной системой, плацентарного — между пла­центой и кровью матери, офтальмического — между сосудистой оболочкой и внутриглазной жидкостью и тестикулярного — между эпителием и кровью, а также между секреторным эпителием цилиарной мышцы и внутриглазной жидкостью делает невозмож­ным проникновение в эти системы ряда фармакологических ве­ществ в негативно действующих концентрациях, тогда как боль­шинство из лекарств преодолевает эти барьеры в небольших коли­чествах. Однако с повышением концентрации лекарственного вещества в крови степень проникновения его через гистогематические барьеры увеличивается. Проникновение химиотерапевтических веществ резко повышается при развитии воспалительных процессов по ходу гистогематических барьеров.

Например, бензилпенициллин проходит через гистогематические барьеры в небольших количествах, а потому его концентрация в центральной нервной системе очень часто не выявляется широ­ко применяемыми в настоящее время микробиологическими ме­тодами, т. е. бензилпенициллин находится в концентрациях, не обеспечивающих подавление жизнедеятельности даже чувстви­тельных штаммов микробов. В отличие от гематоэнцефалического пенициллины и тетрациклины хорошо проникают через плацен­тарный и тестикулярный барьеры. При наличии воспалительных процессов в гематоэнцефалическом барьере и повышении кон­центрации в крови бензилпенициллина за счет увеличения доз концентрация его в нервной ткани значительно возрастает, что увеличивает силу непосредственного действия на нейроны. Ана­логичным образом изменяется функционирование и других гисто­гематических барьеров.

Многие лекарственные вещества очень плохо проникают через серозные оболочки в синовиальные полости: суставные, сухо­жильные влагалища и бурсы, тогда как в перитониальную, плев­ральную, перикардиальную диффундируют лучше.

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта в отноше­нии некоторых лекарственных веществ имеет феномен селектив­ности. Так, аминогликозиды всасываются плохо, а тетрацикли­ны—хорошо. Из группы сульфаниламидов сульгин и фталазол плохо всасываются, а большинство соединений из этой группы — хорошо.

В очагах острого воспаления концентрация антибиотиков выше нормы, что объясняется усилением кровоснабжения в зоне воспаления с одновременной экссудацией.

При некоторых патологических состояниях существующие в норме барьеры ослабляются в результате формирования патологи­ческих барьеров за счет разроста соединительной ткани вокруг очагов воспаления, особенно некротической направленности, и Уменьшения васкуляризации патологически измененных участков тканей.

Существенную роль в неравномерном распределении лекар­ственных веществ играют степень кровоснабжения и интенсив­ность метаболизма. Чем выше уровень кровообеспечения органа, тем больше лекарственного вещества поступает с кровью, однако и степень биотрансформации в таких органах тоже выше.

Важным фактором в распределении лекарственных веществ яв­ляется образование комплексов белок + молекула лекарственного вещества. Такие комплексы в большинстве своем образуются в крови, межклеточных пространствах, а также в цитоплазме, иног­да в ядре. Образование комплексов фармакологическое веще­ство — белок у некоторых лекарственных веществ достигает 80— 90 % поступившего в кровь количества лекарства. Особенно ши­роко этот процесс выражен у химиотерапевтических веществ (сульфаниламиды, антибиотики и др.).

Из белковых фракций крови в большей степени склонны к об­разованию комплексов альбумины и в меньшей — гамма-глобули­ны и миоглобин.

Образование комплексов ухудшает транспортировку лекар­ственных веществ к клеткам органов и тканей, а также трансмемб­ранный перенос, и одновременно этот процесс лишает присоеди­нившиеся молекулы фармакологической активности.

Как правило, связывание молекул фармакологических веществ с белками на любом уровне — процесс обратимый. После диссо­циаций комплекса высвобождающиеся молекулы лекарственных веществ и белки обретают свою биологическую активность. Не­которые комплексы существуют продолжительное время, исчис­ляемое месяцами.

Связывание лекарственных веществ с белками уменьшает тера­певтический эффект, замедляет их выведение из организма, а так­же их участие в процессах биотрансформации, поскольку в этих трех процессах могут участвовать только свободные молекулы.

Таким образом, лекарственные вещества во внутренней среде организма и тканях могут находиться в свободном состоянии, в комплексе с белками и в измененном в химическом отношении состоянии.

Биологические мембраны осуществляют дифференцированную диффузию (от лат. diffusio — растекание, распространение) лекар­ственных веществ, поэтому через каналы цитоплазматической мембраны при обычной диффузии и активном транспорте в ци­топлазму проникают фармакологические вещества с размером мо­лекулы в пределах 0,4 нм, более крупные молекулы через цито-плазматические каналы не проходят, а поэтому и образованные комплексы усиливают неравномерное распределение лекарствен­ных веществ.

К омплементарность (от лат. complementum — дополнение) ле­карственных веществ или наибольшее сходство в структуре моле­кул лекарственного вещества с внутриклеточными макромолекулами (рецепторами) обеспе­чивает наибольшую концен­трацию лекарственного ве­щества в определенном органе или системе и наи­меньшую его концентра­цию в других органах и сис­темах, где комплементарность между рецепторами и лигандами выражена в меньшей степени, что в итоге и определяет соответ­ственно наибольшие и наи­меньшие изменения во внутриклеточном метабо­лизме и неизбежно в специ­фических функциях органа или системы.

Комплементарность ле­карственных веществ опре­деляется размером и внутримолекулярной структурой молекул ле­карственного вещества и внутримолекулярной структурой внутри­клеточных макромолекул (рецепторов), а также межмолекулярны­ми электромагнитными силами взаимодействия.

На рис. 2 схематически изображен закономерный характер раз­вития фармакокинетики. По уровню концентрации лекарственно­го вещества в тканях и органах весь период фармакокинетики можно разделить на три фазы: быстрого нарастания концентра­ции,- поддержания концентрации на максимальном уровне и по­степенного снижения уровня лекарственного вещества в организ­ме в целом.

Первая фаза характеризуется быстрой резорбцией и нарастани­ем концентрации лекарственного вещества во всех органах с дос­тижением максимального уровня в зависимости от пути введения в среднем через 15—120 мин после введения. Вторая фаза, следую­щая за первой, характеризуется поддержанием концентрации ле­карственного вещества в максимальных пределах. Эта фаза длится ^в среднем 2—7 ч (максимально 6—7сут). Заключительной фазой является эффект постепенного снижения концентрации лекар­ственных веществ. Средняя продолжительность этого периода равна 4—12 ч (максимально до 12 сут).

Например, кофеин в наибольшем количестве концентрируется в коре головного мозга, в меньшей степени — в сердечной мышце ^и в еще меньшей — в скелетной мускулатуре и почках. Эфир в наибольшей концентрации накапливается в тканях, богатых липидами (ЦНС, подкожный жир, внутренний жир), а в меньшей степени он будет содержаться в продолговатом мозге, мышце стенки желудка и кишечника. Избирательность сосредоточения лекарственного вещества в органе или системе не всегда может быть использована в лечебных целях. Например, тетрациклины депонируются в виде кальциевого комплекса в костях и дентине зубов, отчего те даже приобретают желтоватый цвет, однако эти препараты, по существу, не используются для лечения патологии зубов и скелета.