2.2. Фармакокинетика

Понятие «фармакокинетика» (от греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать) включает все виды концентрационных, количе­ственных и качественных состояний лекарственного вещества от момента резорбции до момента его выведения из организма в не­измененном или измененном состоянии. В частности, фармако­кинетика рассматривает процессы резорбции, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из орга­низма. Фармакокинетика позволяет рассматривать взаимоотно­шения между лекарственным веществом и организмом на уровне концентраций фармакологических веществ в различных органах и биологических жидкостях организма, что обеспечивает более точ­ный анализ закономерного распределения лекарств, их биологи­ческой доступности, локализации, а также положительного и по­бочного прямого действия. Несомненно, фармакокинетические исследования служат фундаментальной основой для создания оп­тимальных схем лечения с одновременным учетом фундаменталь­ных фармакодинамических данных.

2.2.1. Резорбция лекарственных веществ

Скорость и полнота всасывания лекарственных веществ зави­сят от пути введения, площади всасывания, кровоснабжения орга­на, лекарственной формы, функционального и морфологического состояния тканей и других факторов. О скорости и полноте всасы­вания наиболее объективно можно судить только по количеству исчезающего из «депо» лекарственного вещества за определенный промежуток времени, что указывает на количественное содержа­ние его непосредственно во внутренней среде организма. Однако аматемтические расчеты количества лекарства в организме на соот­ветствующий отрезок времени меньше количества резорбированного. Это объясняется тем, что одновременно с резорбцией (от лат. resorbere — поглощение, всасывание) тут же происходят и вы­деление, и образование комплексов (молекула белка альбумина + + молекула лекарственного вещества), и биотрансформация, и распределение по органам и тканям.

П ри резорбции молекулы лекарственных веществ должны пре­одолеть различной сложности биологические барьеры. Чаще всего биологические барьеры состоят из одного или нескольких слоев эпителиальных или эндотелиальных клеток. Общеизвестно, что цитоплазматические мембраны, через которые должны проникать лекарственные вещества в кровь, строго детерминируют проница­емость. Пассивный переход лекарственных веществ через комп­лексные барьеры подчиняется тем же физическим законам, кото­рые определяют переход через простые липидные мембраны. Жи­рорастворимые вещества, вода и небольшие молекулы или ионы переходят весьма свободно, тогда как крупные гидрофильные мо­лекулы могут проникать через мембраны только посредством спе­цифических транспортных механизмов (рис. 1).

Резорбция лекарственных веществ, а также, всех компонентов питательных, минеральных и биологически активных веществ из Желудочно-кишечного тракта в кровь, из крови в межклеточное

пространство и из межклеточного пространства внутрь клетки и обратно осуществляется через биологические плазматические мембраны путем простой диффузии, облегченной диффузии и ак­тивного транспорта, а также эндоцитоза (от греч. endo — внутри, kytos — клетка, сосуд) и экзоцитоза (от греч. ехо — снаружи, kytos — клетка, сосуд).

Путем пассивной диффузии всасываются в основном липо-фильные вещества через плазматическую мембрану при наличии градиента концентрации. Чем выше липофильность, тем легче проникают вещества через мембрану. К таким веществам относят­ся неполярные неионизированные соединения низкомолекуляр­ной структуры, а также Н₂0, СО2, 0₂. Чем выше разность концен­траций по одну и другую сторону мембраны, тем активнее проис­ходит диффузия. С прекращением градиента концентраций диф­фузия останавливается.

Облегченная диффузия состоит в переносе через мембрану мо­лекул лекарственных веществ по градиенту, но с участием транс­портных веществ — белков-переносчиков (транслоказ и пермеаз). Задача этих веществ состоит в переносе молекул гидрофильных соединений через гидрофобный мост мембраны.

Механизм облегченной диффузии состоит в присоединении молекулы вещества к наиболее комплементарному центру транслоказы, что обеспечивает конформацию ее молекулы и открыва­ние гидрофильного канала с последующим освобождением моле­кулы фармакологического вещества по другую сторону мембраны. Таким образом, для облегченной диффузии в отличие от простой необходима высокая избирательность.

Простая и облегченная диффузии действуют непрерывно, пока в организм вводят фармакологическое вещество.

Активный транспорт осуществляется транспортными средства­ми биологических клеточных мембран и характеризуется избирательностно к определенным соединениям, насыщенностью (кон­центрацией) вещества в межклеточном пространстве, вероятной конкуренцией двух соединений за одно транспортное вещество, возможностью транспорта против градиента с затратой энергии. Активный транспорт осуществляется в отношении гидрофильных полярных (ионизированных) молекул, некоторых неорганических ионов, Сахаров, аминокислот, пиримидинов и др.

При активном транспорте через цитоплазматические мембра­ны молекулы лекарственного вещества образуют временный ком­плекс с комплементарной молекулой транспортного средства. Об­разованный комплекс проходит через всю толщину плазматичес­кой мембраны, и на внутренней ее поверхности молекула лекар­ственного вещества отделяется от комплекса и дальше диффундирует в цитоплазме к базальному участку с последующим транспортом в кровь. Поскольку транспортирование происходит в двух полярных направлениях, то, по-видимому, молекула транспортного соединения из цитоплазмы переносит также молекулу ненужного для клетки того же или другого комплементарного со­единения в межклеточное пространство. Например, для транспор­тировки цианокобаламина через слизистую кишечника нужны гликопротеиды, синтезируемые в кардиальной части желудка; для переноса железа необходим белок апоферритин, синтезируемый в депо железа. Аналогичный белок необходим для транспорта цинка и многих других веществ.

Активный транспорт можно рассматривать как одну из осново­полагающих функций плазматической мембраны клеток. Напри­мер, в организме постоянно функционируют такие биологические насосы, как калий-натриевый, кальциевый и протонный с затра­той энергии (АТФ). Сахара и аминокислоты переносятся из ки­шечника против высокой концентрации в крови, а из крови — в скелетную мускулатуру и мозг.

С помощью эндоцитоза и экзоцитоза происходит транспорти­рование молекул лекарственных веществ через цитоплазму эпите­лия клеток кишечника в кровь и из межклеточного простран­ства — в цитоплазму клеток тканей.

В результате впячивания небольшого участка плазматической мембраны захватывается некоторое количество молекул лекар­ственного вещества из межклеточного пространства с последую­щим образованием пузырька, его отшнуровыванием и мигрированием в цитоплазме к противоположному участку внутренней по­верхности мембраны, где в результате црисоединения к ее поверх­ности происходит выбрасывание его содержимого в кровь (экзоцитоз).

Таким образом, при любом пути всасывания лекарственного вещества из просвета кишечника его молекулы из апикальной ча­сти клетки эпителия кишечника поступают в цитоплазму и, завер­шив диффузию до базального участка клетки, выводятся одним из путей в кровь. При резорбции из межклеточного пространства молекулы лекарственных веществ или взаимодействуют с рецеп­торами цитоплазматической мембраны с передачей генерирован­ного стимула (попадая в результате этого взаимодействия внутрь клетки через биохимические системы), или проникают в цитоп­лазму клетки и там взаимодействуют с комплементарными макро­молекулами (рецепторами) опять же с генерированием стимула полярной направленности. Другая же часть веществ, поступивших в цитоплазму (биохимические мономеры, ионы неорганических соединений и др.), используется в клетке для биосинтеза более сложных соединений — макромолекул, являющихся структурно-функциональными компонентами клетки.

Взаимосвязанной функцией с резорбцией является функция выведения, экскреция лекарственных веществ из организма в не­измененном и измененном виде. Выведение начинается, есте­ственно, из цитоплазмы клетки в межклеточное пространство, от куда вещество поступает в капиллярную систему венозной крови или лимфы, в итоге с током крови достигает клеток секреторно-экскреторных органов и через их плазматические мембраны и межклеточные образования попадает в соответствующие каналы с последующим выведением из организма.

Таким образом, резорбция и выведение лекарственных веществ являются функциями универсальными, имеющими существенное значение для их распределения.

Лекарственные вещества в большинстве своем представляют органические соединения со слабыми кислотными или щелоч­ными свойствами. В неионизированном состоянии они более жирорастворимы, а в ионизированном состоянии — более водо­растворимы, поэтому неионизированные молекулы лекарствен­ного вещества будут более свободно проходить через мембрану, чем ионизированные. Эти данные указывают на то, что резорб­ция, распределение и выведение лекарственных веществ в значи­тельной степени будут зависеть от концентрации водородных ионов.