1.5. Пути получения новых лекарственных веществ

Глубокие фундаментальные исследования в области теорети­ческой и физической химии, строения материи, а также биологи­ческих наук (молекулярной биологии, молекулярной генетики, молекулярной генной инженерии и др.) оказали определенное воздействие на процессы создания -новых лекарственных ве­ществ. Существенное влияние на создание новых лекарственных веществ оказали открытие ряда эндогенных лигандов, вторичных передатчиков эффекта лиганда, пресинаптических рецепторов, нейромодуляторов, выделение в чистом виде отдельных рецепторов и их клонирование, разработка методов функционирования ионных насосов, изучение взаимодействия лекарственных ве­ществ с рецепторами,, механизма трансмембранной передачи гене­рированного _Пр_И этом взаимодействии стимула и т. д. Все это иг­рает важную роль в перспективной направленности конструиро­вания лекарственных веществ.

Большое значение для создания новых лекарственных веществ имеет раскрытие их механизма действия. Раскрытие механизма противовоспалительного действия соединений нестероидной структуры привело к получению группы веществ с противогистаминным действием. Выделение простагландинов и изучение их механизма действия позволили получить большую группу простагландинов-аналогов. Выделение энкефалинов и эндорфинов и изучение их механизма действия привели к синтезу их аналогов. Установление роли ионного насоса в синтезе соляной кислоты обусловило синтез ингибиторов этого процесса. Аналогичным об­разом осуществляется синтез ингибиторов и стимуляторов К, Na, АТФ-азных насосов. Сосудорасширяющая эффективность М-холиномиметиков нитроглицерина и натрия нитропруссида стала понятной после выделения эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ), что позволило осуществить поиск новых вазодилатирующих веществ. Активатор тканевого профибринолизина был получен после установления механизма фибринолиза.

Получение новых лекарственных веществ в перспективе будет осуществляться тремя путями:

химическим, преимущественно направленным синтезом;

выделением фармакологически активных веществ из лекар­ственного сырья растительного, животного, микробного и мине­рального происхождения;

биотехнологическими методами (клеточной и генной инжене­рией) для направленного синтеза.

В основе направленного синтеза лежит наибольшая аффин­ность, комплементарность к внутриклеточным и плазматическим мембранным макромолекулам (рецепторам).

В частности, имеет место принцип воспроизведения биоген­ных соединений. Таким путем были синтезированы ацетилхолин, норадреналин, дофамин, у-аминомасляная кислота, многие гор­моны, ферменты, биологические амины, протеины и др.

Синтез антиметаболитов — соединений, близких по структуре к метаболитам, но обладающих противоположным действием. Ан­тиметаболиты имеются у ферментов, витаминов, гормонов, нейромедиаторов. Например, сульфаниламиды — антиметаболиты парааминобензойной кислоты, гигроний — антиметаболит ацетилхолина, а кумарин и неодикумарин — антиметаболиты витамина К и др. Антиметаболиты образуются в процессе внутриклеточ­ного метаболизма, поэтому могут быть выделены и синтезирова­ны, а могут быть синтезированы по творческому замыслу.

Очень важен в создании новых лекарственных веществ путь хи­мической модификации соединений, обладающих известной био­логической активностью. Исходными соединениями в этом случае служат вещества растительного, животного, микробиологи­ческого и синтетического происхождения, в структуре молекул которых могут быть произведены изменения, понижающие их токсичность и повышающие их фармакодинамическую и фармакотерапевтическую активность. Изменения в структуре молекул лекарственных веществ позволяют предположить, какие компо­ненты молекулы определяют фармакотерапевтическую эффектив­ность и какие — токсичность, т. е. определить взаимосвязь между химическим строением, физико-химическими свойствами и био­логической активностью лекарственного вещества. Подтвержде­нием такого пути являются многие соединения из сульфанилами­дов, транквилизаторов, глюкокортикостероидов и др., когда из множества полученных синтетическим путем соединений только отдельные допускаются в широкую практику.

Благодаря усовершенствованию рентгеноструктурного анализа, а также разработке спектроскопии, основанной на ядерно-маг­нитном резонансе, создались условия для конструкции новых ле­карственных веществ на основе изучения трехмерной структуры биологических макромолекул (рецепторов), с которыми взаимо­действуют молекулы лекарственных веществ. Генная инженерия сыграла существенную роль в получении большого количества субстратов для их подробного химического и физико-химического излучения. Зная структуры белковых макромолекул (рецепторов), с помощью компьютеров можно моделировать полностью всю геометрию макромолекулы с определением ее активных центров, с которыми взаимодействуют лиганды. Определяются особеннос­ти топографии поверхности, характер структурных компонентов и возможности межмолекулярного взаимодействия с эндогенными и вводимыми в организм лигандами. Одновременно компьютер­ное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют иметь доста­точно полное представление о трехмерной структуре молекул фар­макологических веществ и распределении их электронных полей. Суммарная информация о структуре биологически активных веществ (лигандах) и субстратах их взаимодействия (рецепторах) делает реальным получение лекарственных веществ с большим аффинитетом и великой комплементарностью.

Некоторым вниманием пользуется метод создания пролекарств, т. е. соединений, которые в организме животных претер­певают химические превращения с образованием фармакологи­чески активных соединений. Эти вещества выпускаются в виде комплексов «активное вещество — вещество-носитель» или в виде биопрекурзоров.

Связь в комплексах между «носителями» и «активными веще­ствами» осуществляется с помощью ковалентных взаимодействий. Поскольку комплексы предусматривают транспорт лекарственных веществ, то «вещество-носитель» должно обладать определенной селективностью к клетке-мишени. Отделение «активного веще­ства» от комплекса происходит под действием ферментов на месте действия лекарственного вещества. Роль «носителей» выполняют белки, пептиды и другие соединения.

Так, глутамин — ДОФА, доставленный в почки, подвергается превращениям с отделением дофамина, обладающего сосудорас­ширяющим эффектом.

Комплексы используются для трансмембранного транспорта лекарственных веществ. Например, ампициллин из кишечника резорбируется на 44 %, а его эстерифицированное липофильное пролекарство — бакампициллин резорбируется из кишечника на 95—99 %. В крови эстеразы отцепляют биологически активный ампициллин.

Для диффузии через биологические барьеры используются липофильные соединения — такие комплексы, как ацетиловый эфир ГАМК и фармакологически инертный дипивалиновый эфир адре­налина. В тканях глаза образуется норадреналин. В отличие от комплексов биопрекурзоры являются активными химическими соединениями, из которых в организме в результате биотрансфор­мации образуется новое биологически активное вещество. Приме­ром образования биологически активных веществ в ходе метабо­лизма пролекарства являются: гексаметилентетрамин — выделе­ние формальдегида; L-ДОФА — дофамина; инипрамин — десметилимипрамина; про-2-РАМ — 2-РАМ, хорошо проникающий в ЦНС и являющийся реактиватором ацетилхолинэстеразы.

Биотрансформация лекарственных веществ осуществляется в основном ферментами. Зная механизм инактивации лекарственно­го вещества соответствующими ферментами, можно осуществлять синтез соединений — ингибиторов ферментов. Так получены прозерин — ингибитор ацетилхолинэстеразы, ниаламид — ингибитор моноаминооксидазы и др., а фенобарбитал, наоборот, усиливает биосинтез некоторых микросомальных ферментов в печени.

Не исключается находка новых лекарственных веществ или но­вых фармакодинамических эффектов у давно известных соедине­ний. Например, обнаружено, что сульфаниламиды вызывают гипогликемический эффект, что позволило осуществить синтез ряда препаратов с выраженным гипогликемическим эффектом; пронтозил обладает антимикробным действием.

Полностью не исчерпаны природные источники получения новых лекарственных веществ, синтезируемых растениями, мик­роорганизмами, животными, человеком, а также минеральные источники. Галеновы, неогаленовы, биогенные (органо-) препара­ты, а также химически чистые индивидуальные соединения, выде­ленные из растений, животных и микроорганизмов, широко при­меняют в практической ветеринарной медицине в виде гликозидов, алкалоидов, ферментов, гормонов, нейромедиаторов и др. Однако природа может подарить человечеству еще немало биоло­гически активных веществ, поэтому поиск продолжается.

Богатый источник новых лекарственных веществ — микроорга­низмы и грибы. Их успешно используют для получения новых и старых лекарственных веществ методами современной биотехно­логии, в частности клеточной и генной инженерии.

Биотехнология в производстве ряда лекарственных веществ (ви­таминов, ферментов, антибиотиков и других соединений) известна еще с 30—40-х годов XX в. Но в 70-е годы произошел скачок науч­но-технического прогресса в результате двух открытий: разработки гибридомной (клеточной) инженерии и метода рекомбинантных ДНК (генная инженерия), которые и определили перспективу и прогресс биотехнологии. Для решения поставленных задач она ис­пользует закономерности функционирования биологических сис­тем и течения внутриклеточных метаболических процессов.

Велики заслуги биотехнологии в получении биосинтетических и полусинтетических пенициллинов, тетрациклинов, цефалоспоринов и других антибиотиков. Цианокобаламин синтезируется только микроорганизмами, однако разработанный в биотехноло­гии метод позволил получить его в чистом виде для лечебных це­лей и как препарат для животноводства. Селекционная работа с микроорганизмами-мутантами — высокими продуцентами вита­минов (ретинола, эргокальциферола и др.) — увенчалась успехом: биотехнология располагает методами получения ряда гормонов. Микробиологическими методами осуществлен синтез инсулина; отобраны микроорганизмы, осуществляющие биосинтез соматостатина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормо­нов, а также тироксина. Разработаны простые и дешевые биотех­нологические методы получения стероидных гормонов.

Значительный интерес представляет получение биотехнологи­ческими методами таких биологически активных веществ, как интерлейкины, интерферон, активатор тканевого плазминогена, фактора роста В-лимфоцитов, фактора свертывания крови (анти-гемофилический фактор и фактор Кристмаса). Получен ряд протеолитических ферментов, применяемых при лечении гнойно-не­кротических процессов, а также L-аспарагеназа, обладающая антилейкемической активностью. Полученные моноклональные ан­титела могут быть использованы в качестве антидотов при интоксикациях соответствующими соединениями.

Вещества, получаемые биотехнологическими методами, под­вергаются достаточно полному изучению по фармакокинетичес-ким, фармакодинамическим параметрам, а также механизму и локаизации действия. Определяется токсичность препарата, особенно при продолжительном введении, а также тератогенность, канцерогенность и мутагенность, для чего используют различные физиологические, биохимические, биофизические, морфологи­ческие и другие методы исследования.

В оценке фармакодинамических и фармакотерапевтических показателей нового лекарственного вещества имеет значение аппобация на определенных патологических моделях спонтанного или экспериментального происхождения. Фармакотерапевтическую эффективность противомикробных веществ проверяют на животных, зараженных определенным патогенным микроорга­низмом, а противобластомных — на животных со спонтанными и экспериментальными опухолями.

Каждая болезнь протекает строго закономерно в соответствии со специфичностью, силой и продолжительностью воздействия патогенного фактора, уровнем резистентности организма живот­ного, подвергшегося воздействию этого фактора. Естественно, любая болезнь вносит определенные коррективы в закономерный характер течения внутриклеточных метаболических процессов и физиологических функций клеток, органов, систем и всего орга­низма. Патологический уровень и его специфичность (патогенез) неизбежно вносят свои коррективы в фармакокинетику, в мень­шей степени — в фармакодинамику и в еще меньшей — в меха­низм действия. Поэтому после обстоятельного исследования в экс­периментах фармакокинетики, фармакодинамики и механизма действия новое лекарственное вещество передается в ведущие ле­чебные учреждения для широкой апробации на спонтанных боль­ных животных с целью определения терапевтической эффектив­ности, дозы и регламента применения при определенных патоло­гиях. При клиническом испытании новое лекарственное вещество необходимо сравнивать с уже находящимися на снабжении веще­ствами по их токсичности и фармакотерапевтической эффектив­ности. Испытания проводят на значительном контингенте живот­ных разных видов и возрастов. Только после положительной оценки по сравнению с аналогичными веществами определенной группы или в случае получения лекарственного вещества новой химической структуры с фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами других соединений в практических усло­виях лекарственное вещество допускается в промышленное про­изводство.

Качество выпускаемых химико-фармацевтической промыш­ленностью препаратов оценивают с помощью химических и хими­ко-физических методов, указанных в Государственной фармако­пее. В отдельных случаях используют методы биологической стан­дартизации.