2.4. Механизм действия лекарственных веществ

Как уже было сказано, лекарственные вещества в организме распределяются неравномерно в силу разности комплементарное -ти и плотности размещения рецепторов к лекарственным веще­ствам, однако лекарственные вещества взаимодействуют как с бо­лее, так и с менее компетентными [от лат. competens (competentis) — соответствующий] рецепторами клеток, образуя при этом более прочные связи (ковалентные, ионные) с первой и менее прочные — со второй группой рецепторов. Несомненно, в первую очередь происходит оккупация более комплементарных и во вторую очередь — менее комплементарных (от лат. coplementum — дополнение) рецепторов. В итоге это определяет не только выраженность внутриклеточных обменных процессов, но и их направленность с соответствующим общеклеточным интегральным функциональным ответом.

Рецепторы являются морфофункциональными образованиями, воспринимающими и трансформирующими действия внешних и внутренних факторов физической, химической и биологической природы в универсальный физико-химический процесс — им­пульс (стимул). В структурном отношении они являются образо­ваниями, представленными или свободными нервными оконча­ниями, или дифференцированными (от лат. differentia — разли­чие) нервными окончаниями, расположенными в глубине тканей, или входят в состав сложноустроенных сенсорных органов, или в виде отдельных макромолекул, являющихся биологическими ком­понентами клеточных структур. По локализации рецепторы под­разделяются на экстероцепторы (органы слуха, зрения, обоняния, вкуса, осязания); интероцепторы, расположенные в глубине тка­ней (сердце, сосуды, желудочно-кишечный канал, дыхательная и мочеполовая системы и др.), и рецепторы опорно-двигательного аппарата (мышцы, связки, надкостница и др.) — реципроктные; внутриклеточные рецепторы, расположенные в биологических мембранах клеточных структур, на генноактивных белках, нукле­иновых кислотах и в цитозоле. Основное предназначение экстеро- и интероцепторов состоит в генерировании информации для ЦНС о физическом, химическом и биологическом состояниях внутрен­ней и внешней среды организма и параметрах действия факторов, а также о состоянии жизнедеятельности организма. В ЦНС вся поступающая информация интегрируется, перерабатывается и дифференцированно направляется к соответствующим испол­нительным органам-эффекторам. Внутриклеточные рецепторы предназначены для взаимодействия с большим комплексом био­логически активных веществ, синтезируемых самим организмом и поступающих извне с кормом, играющих роль регуляторов внут­риклеточных метаболических процессов. Почти весь арсенал ле­карственных веществ свою фармакодинамическую и фармакотерапевтическую роль выполняет в результате взаимодействия с этими рецепторами с использованием аффинитета, комплемен­тарное между молекулами лекарственных веществ и рецепто­рами.

Многие фармакологические вещества проявляют фармакодинамический эффект в результате взаимодействия с экстеро- и ин-тероцепторами, усиливая (раздражающие, слабительные, отхарки­вающие, горечи, некоторые анальгетики и др.), понижая или пол­ностью подавляя (местноанестезирующие, вяжущие, обволакива­ющие и другие вещества) их функцию.

При действии на экстеро- и интероцепторы факторов внешней и внутренней среды в рецепторах происходит генерирование рецепторных потенциалов, формирующихся с интервалом 1 мс. Ге­нерирование импульса в сенсорных окончаниях происходит бла­годаря наличию и функционированию таких структур, как натри­евый насос (Na⁺, K⁺, АТФ-аза), и двух видов ионных каналов: натриевого и калиевого. Эти структуры построены из специализи­рованных белков и функционируют самостоятельно, но взаимо­связанно. Такие структурно-функциональные образования име­ются на всех компонентах рефлекторной дуги и в каждой клетке. Натриевый насос обеспечивает перекачку ионов натрия внутрь, а ионов калия — наружу, создавая трансмембранный (от лат. trans — сквозь, через, membrana — кожица, пленка) градиент [от лат. gradient (gradientis) — шагающий, идущий] концентраций этих ионов за счет энергии АТФ (дефосфорилирования). Натриевые и калиевые каналы открываются и закрываются, пропуская ионы Na⁺ и К⁺ по градиенту концентрации этих ионов, что может привести к ликвидации градиента концентрации, создаваемой Na⁺, K⁺, АТФ-азой, при их открытии. Натриевый насос, работая непрерывно, компенсирует утечку ионов по градиенту, в резуль­тате чего устанавливается динамическое равновесие, при кото­ром электрохимический трансмембранный потенциал равен нулю. Однако заряды распределены неравномерно: на внешней поверхности мембраны рецептора сосредоточен избыток поло­жительных, а на внутренней — избыток отрицательных зарядов (потенциал покоя). При такой трансмембранной разнице гради­ента ионов Na⁺ и К⁺ каналы открываются, возникает разнона­правленный поток ионов Na⁺ и К⁺ и происходит генерирование импульса (рис. 8).

Под действием адекватных (от лат. adaequatus — приравнен­ный, равный, тождественный) факторов, а также молекул лекар­ственных веществ, усиливающих функцию экстеро- и интероцеп-торов, открываются натриевые и калиевые каналы, в результате

АТФ АДФ

ч его осуществляется поток ионов натрия внутрь рецептора, а ионов калия —на наружную поверхность мембраны, что изменяет величину трансмембранного электрического потенциала с наличием избытка положительных зарядов теперь внутри рецептора. Трансмембранное изменение концентрации ионов вначале обусловливает поляризацию, а затем деполяризацию (потенциал действия). Ионные каналы остаются открытыми непродолжительное время, а после их закрытия натриевый насос (Na⁺, К⁺, АТФ-аза) восстанавливает трансмембранное равновесие потенциала. В итоге завершается генерирование ре-цепторного потенциала (потенциала действия) с последующим формированием нервного импульса с интервалом 1 мс.

Под действием фармакологических веществ раздражающего действия экстеро- и интероцепция усиливается, поэтому в ЦНС и соответственно к органам-эффекторам будут поступать импульсы более сильные по сравнению с нормальными физиологическими.

Информация, полученная в определенном центре (структуре) ЦНС, дифференцированно направляется к определенным органам-эффекторам также в виде стимулов (импульсов) к адренергическим и холинергическим периферическим структурам по аксонам с пос­ледующим выделением на концах терминали аксона соответствую­щего нейромедиатора — норадреналина или ацетилхолина.

Передача поступившего импульса клеткам органа-эффектора происходит с помощью названных медиаторов. На каждый при­шедший импульс нейромедиатор через пресинаптическую мембра­ну в синаптическую щель выделяется из 200—300 пресинаптичес-ких (от лат. ргае — впереди, synapsis — соединение, связь) пузырь­ков (в количестве 10⁴—10⁵ молекул). Молекулы медиаторов впос­ледствии взаимодействуют с рецепторами постсинаптическои мембраны. Следствием этого взаимодействия становится транс­мембранное изменение потока ионов натрия с развитием эффекта деполяризации (потенциал действия), распространяемого на всю плазматическую мембрану. Одновременно с рецепторов постси­наптическои мембраны в результате взаимодействия нейромедиа­тора с рецептором образуется комплекс, обладающий свойством генерирования стимула, который передается белку, связывающе­му ГТФ с превращением ее в ГДФ. В дальнейшем стимул переда­ется аденилатциклазе (или гуанилатциклазе), которая на внутрен­ней поверхности плазматической мембраны катализирует превра­щение АТФ в цАМФ (ГТФ в цГМФ) — вторичные посредники. Трансмембранно переданный вторичным посредникам стимул на последующих этапах при непосредственном участии посредников развивается в большой комплекс внутриклеточных метаболичес­ких процессов по ходу иерархически расположенных внутрикле­точных цепей (рис. 9).

Изменения во внутриклеточном метаболизме лавинообразно нарастают и протекают каскадоподобно с параллельным измене­нием интегрального (от лат. integer — целый) функционального ответа (см. рис. 9).

В отличие от рефлекторно действующих (раздражающих) средств фармакологические вещества, угнетающие функцию аф­ферентных нервных окончаний (местноанестезирующие) или за­щищающие их от воздействия сильных раздражителей (вяжущие, обволакивающие и др.), наоборот, значительно снижают экстеро- и интероцепцию, особенно при их гиперестезии, или полностью исключают генерирование импульсов в афферентных нервных

окончаниях и их проведение по всей длине рефлекторной дуги. Так, молекулы местноанестезирующих веществ при всех видах мест­ной анестезии закрывают натриевые и калиевые каналы. Это исключает трансмембранную перегруппировку натриевых и кали­евых ионов и образование порогового электрохимического трансмембранного потенциала, а следовательно, и возможность генери­рования рецепторного потенциала при взаимодействии молекул местноанестезирующего вещества со структурами афферентных нервных окончаний и проведение нервных импульсов по рефлек­торной дуге в случаях введения местноанестезирующего вещества по ходу нервных проводящих путей.

В результате прекращения генерирования импульсов в чувстви­тельных нервных окончаниях или при остановке их проведения по нервным путям импульсы не поступают в соответствующий орган-эффектор, поэтому регуляция внутриклеточного метабо­лизма осуществляется преимущественно за счет других биологи­чески активных веществ, что очень важно при патологии во внут­ренних органах. С помощью блокад ряд внутренних органов (лег­ких, желудка, почек, а также молочной железы) прекращаются поступления нервных импульсов в ЦНС из патологически изме­ненного органа и образование патологической доминанты в ЦНС.

Все биологически активные вещества эндогенного и экзоген­ного происхождения, участвующие в регуляции внутриклеточного метаболизма, а также подавляющее большинство фармакологи­ческих веществ другого фармакодинамического профиля взаимо­действуют с рецепторами (макромолекулами), локализованными в зоне клетки (биологических мембранах, генах, цитозоли и др.). Клетка как биологическая структурно-функциональная единица является местом сосредоточения многочисленных, преимущетвенно гетерогенной структуры, рецепторов, при взаимодей­ствии с которыми обеспечивается реализация фармакодинамического и фармакотерапевтического действия (см. рис. 9).

В зависимости от химической структуры фармакологического вещества, его аффинитета и комплементарности соответствующий комплементарный ему рецептор может находиться на плазмати­ческой мембране или локализоваться во внутриклеточных струк­турах или цитозоли, поэтому молекулы некоторых лекарственных веществ (нейромедиаторы, алкалоиды, биологические амины и протеины, гормоны белково-пептидной структуры и их синтети­ческие аналоги, транквилизаторы, нейролептики и др.) взаимо­действуют с рецепторами плазматической мембраны, а другая большая группа фармакологических веществ различными путями проникает в клетку через плазматическую мембрану, осуществляя эту функцию дифференцированно, избирательно. Лиганды этой группы также взаимодействуют с наиболее комплементарными рецепторами цитозоли, органоидов и генно-активными белками генетического кода (ДНК).

Взаимодействие лиганда с рецептором, расположенным на плазматической мембране, порождает стимул, который последо­вательно передается расположенным на иерархической биохими­ческой лестнице внутриклеточным белкам с возникновением целых каскадов биохимических реакций с последовательным на­ращиванием и расширением эффекта активизации внутриклеточ­ного метаболизма полярной направленности. Стимул, генериро­ванный комплексом рецептор — лиганд, от рецептора передается G-белку, связывающему ГТФ. G-белок активизирует несколько молекул аденилатциклазы, а каждая молекула аденилатциклазы на внутренней поверхности плазматической мембраны превращает несколько молекул АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), а ГТФ — в цГДФ. Аналогичным образом действует ли­ганд на рецептор, обеспечивающий открытие и закрытие Са²⁺-на-сосов (Са²⁺, АТФ-аза). Поступившие в цитоплазму ионы кальция в больших количествах также обеспечивают образование многих комплексов с белком + Са²⁺-кальмодулина. Циклический адено­зинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанидинмонофосфат (цГМФ), Са⁺-кальмодулин и др. являются вторичными посред­никами, роль которых как аллостерических эффекторов состоит в приведении протеинкиназ из неактивного в активное состояние. Обретя активную каталитическую форму, протеинкиназы осуще­ствляют фосфорилирование и дефосфорилирование белков-фер­ментов, которые в широких масштабах активизируют или ингиби-РУют внутриклеточные биосинтетические и энергообразователь­ные процессы (гликолиз, липолиз, глюконеогенез, цикл Кребса, биосинтез белков и др.). Результатом изменения внутриклеточно­го метаболизма является формирование интегрального функцио­нального ответа клетки, органа, системы (секреция, сокращение, митоз, мейоз, самообновление и др.) (рис. 10).

Многие фармакологические вещества взаимодействуют с ре­цепторами, расположенными в субклеточных структурах и цитозоли, после их проникновения через плазматическую мембрану (гормоны стероидной и аминокислотной структуры, витамины, биологические стимуляторы, химиотерапевтические вещества и др.) с определенными специфическими различиями в механизме. Общим в механизме их действия является то, что молекулы каж­дого лиганда взаимодействуют с наиболее комплементарным ре­цептором, в результате чего образуется комплекс с порождением сигнала (стимула) стимулирующей или ингибирующей направ­ленности действия. Для ряда фармакологических веществ зоной действия являются рецепторы ядра — генноактивные белки (белки-гистон — гормоны щитовидной железы, стероидные гормоны, гормоны роста). После взаимодействия с цитоплазматическим ре­цептором молекулы этих веществ направляются через ядерную мембрану в кариоплазму с последующим взаимодействием с ре­цепторами генно-активных белков, выполняя функцию дерепрессора отдельных генов. В результате индуцированного действия на гены активизируются репарационная и трискрипционная функ­ции ДНК с неизбежным увеличением количества и РНК и усиле­нием биосинтеза белка на рибосомах эндоплазматического ретикулума.

Таким образом, в трансмембранном переносе генерированного комплексом рецептор—лиганд стимула и его трансформировании принимает участие большой комплекс соединений плазматичес­кой мембраны и цитозоли. В ходе трансмембранной передачи сти­мула в цитозоли образуется ряд вторичных в биохимическом от­ношении активных посредников (цАМФ, цГМФ, кальмодулин и др.), которые генерируют, лавинообразно усиливают, координи­руют и завершают каскадно-протекающие пострецепторные внут­риклеточные биохимические изменения анаболической и катаболической направленности. В соответствии с изменением внутри­клеточного метаболизма формируется функциональный интег­ральный ответ (секреция, сокращения, митоз, самообновление и др.), распространяющийся не только на клетку, но и на орган, си­стему и, возможно, на весь организм в зависимости от компетент­ности других органов и их взаимосвязанности.

Витамины, поступающие в организм извне и синтезируемые желудочно-кишечной микрофлорой у жвачных и кишечной у ос­тальных видов животных, остаются в организме в неактивном со­стоянии до момента их превращения в активную форму. Витами­ны группы В после их фосфорилирования и других видов био­трансформации обретают коферментную [от лат. со(п) — вместе, fermentum — закваска — небелковая часть фермента] активность (в результате присоединения высокоэнергетических компонентов), взаимодействуют с белком-апоферментом (от греч. аро — из, от, fermentum — закваска), образуя голофермент. Аналогичным обра­зом взаимодействуют с белком-апоферментом более 60 % коферментов. Коферментами являются биотрансформированные вита­мины группы В, витамин К и многие микро- и макроэлементы (Mn, Mg, Zn, Fe, Mo, Cu, К, Са и др.), играющие роль кофакто­ров. Некоторые витамины, участвующие в регуляции окислитель­но-восстановительных процессов (кислота аскорбиновая и др.), являются антиоксидантными соединениями (токоферол и др.), стимуляторами митоза (ретинол и др.), мейоза (токоферол), трансмембранными переносчиками электронов, протонов (каль­циферол — тоже предшественник паратгормона).

Механизм действия ферментов в принципе состоит также в сближении на первом этапе фермента и субстрата при наличии небольшой комплементарности. Впоследствии при попадании субстрата в активный центр фермента, в составе которого нахо­дится кофермент или кофактор, происходят конформационные процессы в активном центре фермента и субстрата, способству­ющие усилению комплементарности. Конформационные про­цессы могут способствовать «растягиванию» разрываемой связи при расщеплении или, наоборот, сближению молекул при био­синтезе.

Механизм действия макро- и микроэлементов многообразен и в биологическом отношении очень важен. Количественная, био­логическая необходимость каждого макро- и микроэлемента для каждого вида животных отработана в процессе биологической эволюции. Биологический эффект макро- и микроэлементы в ос­новном проявляют в ионном и реже в химических соединениях неорганической и органической структуры. Взаимодействие меж­ду ионами атомов и молекул происходит преимущественно по принципу ионных связей.

Макро- и микроэлементы свою биологическую роль в организ­ме животного во многих случаях выполняют в виде ионов: поддер­жание гомеостаза на клеточном, органном, системном и организменном уровнях; регуляция осмотического давления на всех уров­нях; участие в генерировании и передаче нервных импульсов и стимулов на клеточном уровне (Na⁺, K⁺, Са⁺, С1~); поддержание функционального состояния ЦНС (Са²⁺, Mg²⁺); участие в форми­ровании и функционировании Na⁺, K⁺, АТФ-аза; Са²⁺-АТФ-аза; Н+-АТФ -аза; участие в мочеобразовательном и мочевыделитель-ном процессах (Na⁺, K⁺, Cl~, Mg²⁺).

Кроме участия в качестве кофакторов у 40 % ферментов мак­ро- и микроэлементы являются составными компонентами макроэргической системы (АТФ, ГТФ и др.); участвуют в формиро­вании генетического кода (ДНК, РНК), являются составными компонентами вторичных посредников (цАМФ, цГМФ, фосфорилированных белков); составными компонентами минеральной части скелета (Са, Р, Sr, Mg и др.); входят в состав гормонов (I, Zn и др.), витаминов (Со) и выполняют функцию витаминов (Mg, Se и др.).

В ионном и неионном видах организмом широко используются многие макро- и микроэлементы (Na, К, Р, Fe, Си, Са, Zn, Mg, Mn, Mo, I, Co, Se, Sr, Ag, F, CI, Si, S, Cr, Al и др.). Природа пода­рила нам не только вещества, применяемые с целью регуляции внутриклеточного метаболизма при различных заболеваниях пре­имущественно неинфекционного характера, но и осуществила синтез веществ, обладающих противомикробным, противогельминтным, противопротозойным и противовирусным действием (антибиотики, фитонциды, хинин, лизоцим, интерферон, нико­тин, перметрины и др.). Синтезирован ряд фармакологических соединений (сульфаниламиды, нитрофураны и др.), относящихся к химиотерапевтическим веществам, которые ранее в природе не существовали.

Механизм действия всех химиотерапевтических веществ со­стоит также в изменении внутриклеточного метаболизма, приво­дящем к подавлению внутриклеточного метаболизма до уровня значительного снижения жизнедеятельности биопатогена (раз­множению и токсинообразованию) и частичной гибели. На уров­не одноклеточных биопатогенов (микроорганизмов, грибов, про­стейших) местом взаимодействия молекул химиотерапевтичес­ких веществ в основном являются рибосомы, нуклеиновые кис­лоты, белки-гистоны и плазматическая мембрана, где имеются наиболее комплементарные к этим веществам макромолекулы (рецепторы).

Гельминты и накожные паразиты (насекомые) имеют сложную структуру с наличием нервной, пищеварительной, кровеносной, репродуктивной и других систем. Антигельминтные вещества и инсектоакарициды, попав в организм паразита через пищевари­тельную, дыхательную системы или через кутикулу, распростра­няются по всему организму и в зависимости от химической струк­туры обладают преимущественной концентрацией в определен­ных тканях и органах, где их молекулы взаимодействуют с комп­лементарными макромолекулами, вызывая резкое нарушение внутриклеточного обмена преимущественно в какой-то одной си­стеме (нервной, мышечной, репродуктивной) или организме в це­лом.

Биологическая специфичность отдельных видов гельминтов и накожных паразитов требует создания высокоселективных противопаразитарных веществ, наиболее соответствующих макромоле­кулам (рецепторам) паразита.

Любое химиотерапевтическое вещество, какой бы избиратель­ностью в отношении биопатогенов оно ни обладало, обязательно взаимодействует одновременно с комплементарными макромоле­кулами (рецепторами) биопатогена и организма животного, и притом с локализацией взаимодействия преимущественно в одно­именных системах, органах, клетках и органоидах с проявлением аналогичных эффектов во внутриклеточном метаболизме и функ­циях, но с меньшей негативной выраженностью у высокооргани­зованных животных.

Однако надо иметь в виду, что у одноклеточных организмов действие химиотерапевтических веществ преимущественно не­посредственное, а у высокоорганизованных фармакологические вещества, кроме того, действуют также опосредованно через нейроэндокринную систему.

В живых организмах независимо от ступени эволюционной биологической лестницы (от одноклеточных до высокоорганизо­ванных животных и человека) основные протекающие метаболи­ческие события анаболической и катаболической направленности развиваются в пределах клетки с аналогичными общебиологичес­кими закономерностями. Взаимодействие молекул фармакологи­ческих веществ (лиганд) с макромолекулами (рецепторами) био­патогенов и высокоорганизованных животных в основном проис­ходит также на уровне клетки и надклеточных структур с компле­ментарными соединениями.