2.3.7. Виды действия лекарственных веществ

Обычно в понятие «вид действия» вкладывается регионарное взаимодействие лекарственных веществ с соответствующими мак­ромолекулами (рецепторами). К таким видам действия относят местное, общее, рефлекторное, резорбтивное, косвенное, избира­тельное, этиотропное и др.

Если посмотреть на действие лекарственных веществ с молеку­лярных позиций, то можно увидеть, что для получения фармакодинамического эффекта молекула любого лекарственного веще­ства должна взаимодействовать непосредственно с макромолеку­лой, находящейся в клетке органа или ткани и выполняющей функцию рецептора. В зависимости от того, с рецепторами каких клеток преимущественно взаимодействуют молекулы лекарствен­ного вещества, возникают изменения во внутриклеточном метабо­лизме клеток органа, системы и всего организма разнонаправлен­ного характера, следствием чего и является усиление или сниже­ние функции на различном системном уровне. Все органы и тка­ни, а также клетки организма животного имеют рецепторы, с которыми взаимодействуют факторы химической, физической и биологической природы, т. е. опосредуются, трансформируются в единый универсальный биологический физико-химический про­цесс — нервный импульс. В итоге в нервных терминальных окон­чаниях аксона эффект действия лекарственного вещества переда­ется на клетку исполнительного органа в виде стимула (сигнала) с опосредованием через рецепторы плазматической мембраны.

Местное действие. Под местным действием лекарственного ве­щества понимается сумма эффектов, обусловленная непосред­ственным взаимодействием его молекул с рецепторами и клетка­ми ткани на ограниченном участке. Местное действие возможно на кожу, раневую поверхность или слизистые оболочки органов, имеющих связь с внешней средой. Местное действие может быть выражено в форме вяжущего, прижигающего, анестезирующего, раздражающего, противовоспалительного, некротизирующего и других эффектов. При действии раздражающих веществ в зоне их применения в тканях больше образуется и высвобождается из кле­ток гистамина, который, резорбируясь, оказывает действие на многие органы.

Поскольку кожа, слизистые оболочки, все другие ткани и орга­ны пронизаны чувствительными нервными окончаниями, то при воздействии лекарственного вещества даже на ограниченном уча­стке тканей они неизбежно усиливают, ослабляют или полностью прекращают функцию рецепторов в зоне действия и тем самым, Г усиливают, ослабляют или полностью прекращают генерирование и формирование нервных импульсов в соответствующих рецепторах.

В связи с этим можно говорить только о преимущественном, но не абсолютном местном действии, так как усиление или ослаб­ление генерирования нервных импульсов, поступающих в ЦНС даже с ограниченного участка, неизбежно сказывается на жизне­деятельности организма животного в целом или преимущественно на функции отдельного органа. При местном применении лекар­ственных веществ необходима трансмембранная резорбция, иногда в больших размерах. При нанесении ряда лекарственных веществ на раневую поверхность мы будем не только избиратель­но действовать на раневую микрофлору, но и усиливать отторже­ние омертвевших участков тканей и стимулировать регенератив­ные процессы. Однако в ряде случаев лекарственные вещества будут применяться для разрушения патологической ткани, а так­же с целью ликвидации закрытотекущего воспалительного про­цесса.

Рефлекторное действие. Под рефлекторным действием лекар­ственных веществ понимается перенос фармакодинамического раздражающего эффекта лекарственного вещества с определенно­го участка рецепторного поля к соответствующему центру ЦНС, а оттуда к патологически измененному органу через рефлекторную дугу. В этом случае лекарственные вещества раздражающего дей­ствия наносятся на совершенно здоровый, анатомически ограни­ченный сегментарный участок кожи.

Молекулы лекарственных веществ, взаимодействуя с чув­ствительными нервными образованиями, изменяют в рецепторе функционирование Na⁺, K⁺, АТФ-азного насоса и Na⁺, K⁺ кана­лов, что в итоге приводит к генерированию или более сильного, или более слабого импульса (ЭДС), который по соответствую­щим рефлекторным дугам в зависимости от силы сформирован­ного импульса, замыкается на разных уровнях: аксон-рефлекс, спинной, продолговатый, головной мозг. Независимо от места и величины генерируемых (от греч. generare — порождать, созда­вать) импульсов в чувствительных рецепторах на концах терми-налей аксона на всех уровнях рефлекторной дуги выделяется квант медиатора, соответствующий по размеру и локализации величине исходного импульса. Поэтому если под влиянием ле­карственного вещества в рецепторах будет генерирован сильный импульс, то он обусловит выделение на концах эфферентных не­рвных волокон и большей величины квант медиатора (от лат. mediator —посредник), что произведет более глубокие изменения ^в уровне обменных процессов в клетках определенных органов и соответственно вызовет усиление функционального состояния органа, и наоборот.

Т аким образом, рефлекторное действие лекарственных веществ в итоге обусловливает изменение трофического влияния нервной системы на соответствующий орган-эффектор. Например, моле­кулы веществ раздражающего действия (терпентинное масло, водный раствор аммиака, горчичники, истинные горечи и др.) обус­ловливают генерирование более мощных импульсов, посылаемых в соответствующие центры и уровни ЦНС с меньшими интервала­ми. Из нервных центров импульсы направляются к органам с па­тологическими изменениями, где в результате измененного тро­фического влияния нервной системы происходят изменения во внутриклеточных метаболических процессах, способствующих за­туханию патологии с последующей нормализацией морфофункционального состояния органа, системы (рис. 7).

Рефлекторное действие может проявляться с экстерорецепторов (от греч. ехо — снаружи, вне и лат. recipio — получать) (кожи, слизистых оболочек, носа, рта, влагалища), а также с интерорецепторов (от греч. endo — внутрь и лат. recipio — полу­чать) органов и тканей (каротидные клубочки слизистой желуд­ка и кишечника, мочевого пузыря и др.). Например, оральное введение раствора меди сульфата вызывает раздражение рецеп­торов желудка, рефлекторно возбуждает триггерную зону с пос­ледующим распространением этого эффекта на рвотный центр. Из возбужденного рвотного центра импульсы поступают к орга­нам, обеспечивающим акт рвоты (желудок, диафрагма, мышцы брюшной стенки и др.). Аналогичным образом лобелии, вве­денный внутривенно, усиливая функцию хеморецепторов каротидных клубочков, рефлекторно повышает функцию дыхатель­ного центра с последующим увеличением объема и учащением дыхания.

Избирательное действие. Многие лекарственные вещества пре­имущественно избирательно взаимодействуют с определенными морфофункциональными образованиями. Избирательное дей­ствие может осуществляться в пределах макромолекулы рецептора клетки, органа и системы. Например, молекулы атропина взаимо­действуют с М-холинорецепторами, блокируя их возможность взаимодействовать с нейромедиатором ацетилхолином и холиномиметическими веществами. Апоморфин избирательно возбужда­ет триггерную зону рвотного центра, а местноанестезирующие ве­щества понижают или полностью устраняют чувствительность аф­ферентных [от лат. affetens (afterentis) — приносящий; центростре­мительные нервные волокна] нервных окончаний и проведение импульсов по афферентным нервам. Кофеин преимущественно усиливает процессы возбуждения в головном мозге, а сердечные гликозиды избирательно изменяют функциональное состояние сердечной мышцы.

Однако необходимо иметь в виду, что абсолютного избиратель­ного действия нет. Можно говорить о преимущественном дей­ствии лекарственных веществ на определенный орган или систе­му. После резорбции лекарственные вещества кровью заносятся во все органы и ткани, однако их концентрация неодинакова в разных органах и тканях, т. е. в одних она очень высокая, а по­этому и фармакодинамические эффекты в них будут проявляться в наибольшей степени, в других же будет находиться на низком уровне, поэтому изменения их функций будут менее выражен­ными.

Избирательное действие в большей степени выражено при вве­дении лекарственных веществ в терапевтических дозах. С увеличе­нием дозы повышается концентрация вещества в крови, так как орган, избирательно адсорбирующий определенное лекарственное вещество, не в состоянии использовать его в больших количе­ствах, а поэтому оно начинает взаимодействовать с другими, ме­нее чувствительными, менее комплементарными к нему рецепто­рами органов и тканей, что приводит к еще большему сглажива­нию избирательного эффекта. Так, при введении кофеина в боль­ших дозах можно вызвать судороги, при наличии высоких концентраций диплацина в крови развивается ганглиоблокирующий эффект, а с увеличением концентрации ганглиоблокаторов одновременно проявляется миорелаксация.

Механизм избирательного действия лекарственных веществ заключается в химическом сродстве (аффинитете) рецепторов клетки органа или ткани и лекарственного вещества, т. е. наличии макромолекул с функционирующими активными центрами, по­зволяющими более активно взаимодействовать с соответствующи­ми активными центрами молекул лекарственного вещества (комплементарность).

Лекарственные вещества, обладающие наибольшей избира­тельностью действия, могут быть использованы в терапевтической практике с большей лечебной эффективностью в целях быстрей­шей ликвидации патологических изменений, обусловленных па­тогенезом. Естественно, поэтому при изыскании новых лекар­ственных веществ необходимо стремиться получить препараты с большей избирательностью действия.

Поскольку чувствительность организма в пределах одного вида зависит от индивидуальных генетических особенностей, возрастных, физиологических и морфологических состояний, а также патологических изменений, то, естественно, степень изби­рательности может изменяться в направлении увеличения и уменьшения.

Побочное действие. Набор лекарственных веществ с только по­зитивным фармакологическим эффектом в терапевтических дозах побочным действием не обладает. Подавляющее большинство ле­карственных веществ в своем фармакодинамическом комплексе эффектов имеет как используемые в терапевтической практике, так и ненужные, негативные эффекты, нередко снижающие жиз­недеятельность организма и терапевтический эффект, с развитием в некоторых случаях глубоких негативных морфофункциональных изменений.

Например, в фармакодинамике хлоралгидрата имеется эффект угнетения ЦНС, который используется в практике ветеринарной медицины для получения базисного наркоза. Одновременно хло­ралгидрат вызывает гемолиз форменных элементов крови и силь­но угнетает дыхательный центр, оказывает сильное раздражаю­щее действие на слизистые оболочки, вызывает геморрагическое воспаление желудочно-кишечного тракта, а также нарушения обменных процессов в печени с развитием в отдельных случаях гепатита.

Косвенное действие. Организм животного представляет собой целостную биологическую систему, где все находится во взаимо­связи, взаимозависимости; взаимосоответствии и взаимодействии, поэтому изменение уровня обменных процессов и физиологичес­ких функций, обусловленных в одном преимущественно органе в результате непосредственного действия лекарственного вещества, может распространяться на другие в функциональном отношении связанные органы.

Так, обладая избирательным действием, сердечные гликозиды улучшают функции сердечной мышцы, что приводит к ускорению циркуляции крови, а это, в свою очередь, усиливает фильтрационно-реабсорбционную функцию почек с одновременным повыше­нием диуреза, а также обеспеченность тканей кислородом, т. е. улучшаются окислительно-восстановительные процессы в орга­низме в целом.

Кофеин преимущественно усиливает функции коры головного мозга, а следствием этого эффекта является интенсификация ме­таболических процессов во всем организме животного и особенно _в миокарде.

Однако необходимо иметь в виду, что косвенное действие не является абсолютным. Чаще всего косвенный эффект наслаивает­ся на эффект непосредственного действия лекарственных ве­ществ. Установлено, что кофеин непосредственно взаимодейству­ет и с рецепторами клеток поперечно-полосатой мускулатуры, а сердечные гликозиды действуют на почечные клубочки, функцио­нальное действие которых обеспечивает образование первичной мочи. В общих случаях косвенное действие наслаивается на не­посредственное .

Обратимые и необратимые изменения. При взаимодействии молекул лекарственных веществ с молекулами внутри клеток или во внутренней среде организма изменяется интенсивность обменных процессов с последующим развитием функциональ­ных, а возможно, и морфологических изменений на субклеточ­ном и клеточном уровнях. В зависимости от дозы, индивиду­альных особенностей, силы и продолжительности действия ле­карственного вещества биохимические, функциональные и морфологические изменения могут быть незначительными, и после вывода и инактивации лекарственного вещества эти из­менения ликвидируются с полным восстановлением метаболиз­ма, функции и структуры во всех органах или системах, однако разновременно. Если же изменения на всех уровнях в период действия лекарственного вещества достигли большой глубины и стойкости, то они чаще всего сохраняются в течение продолжи­тельного времени.

Большинство лекарственных препаратов в терапевтических дозах вызывает обратимые изменения, и только некоторые из них у небольшого процента леченых животных обусловливают необратимые изменения. Необратимые процессы могут вызвать антибиотики аминогликозидной группы (потеря слуха, зрения), хлороформ (гепатит, миокардиты), микроэлементы (гипертиреоз, гепатиты и др.). Поскольку в организме человека и живот­ных происходит постоянное самообновление, которое протека­ет на метаболическом, органоидном и клеточном уровнях, то, естественно, процесс ликвидации негативных обратимых изме­нений до нормального уровня в основном происходит за счет замены внутриклеточных биохимических компонентов, а также ликвидации отживших органелл и лизиса клеток новыми био­химическими внутриклеточными компонентами, органоидами, поскольку эти части клеток динамичны и вновь регенерируются клетками.

Непосредственное действие. Для того чтобы проявились фармакодинамический и любой фармакотерапевтический эффекты, не обходимо обязательное взаимодействие молекул лекарственного вещества с макромолекулами (клеточными рецепторами), т. е. у подавляющего большинства лекарственных веществ их фармакодинамический и фармакотерапевтический эффекты опосредуются через мембранные и цитоплазменные рецепторы.

Однако в зависимости от концентрации, химической струк­туры лекарственного вещества (плотности и комплементарности рецепторов) сила воздействия и глубина изменений будут разными.

Любому из названных видов действия лекарственных веществ определяются соответствующие макромолекулы клетки, с кото­рыми взаимодействуют молекулы лекарственного вещества на молекулярном или субмолекулярном уровне, а поэтому действие лекарственных веществ всегда непосредственное, а проявление фармакологического эффекта в зависимости от места взаимодей­ствия рецептор — лиганд (от лат. ligare — связывать) наблюдается преимущественно местно, рефлекторно, избирательно, косвен­но.

Фармакодинамические и фармакотерапевтические эффекты общего характера возникают при введении всех лекарственных ве­ществ, поскольку в животном организме все процессы, функции и структуры находятся во взаимосвязи, взаимодействии и взаимосоответствии, однако у некоторых лекарственных веществ с преимущественным действием на определенные ткани, органы или системы фармакодинамический комплекс эффектов в основ­ном формируется за счет изменений в соответствующей системе. При применении химиотерапевтических веществ комплексы фармакодинамических эффектов с резко выраженной органотропностью отсутствуют, хотя при введении этих веществ имеет место сла­бо выраженная фармакодинамическая тропность. Вместе с тем у химиотерапевтических веществ хорошо выражена этиотропность (противогельминтная, противопротозойная, противомикробная, инсектоакарицидная и др.).

Для улучшения понимания многостороннего действия лекар­ственных веществ специально произведены вычленение и описа­ние отдельных видов действия. В целостном организме одно и то же лекарственное вещество может иметь несколько видов дей­ствия по ходу развития фармакодинамики. Например, первые порции эфира, попадая в дыхательные пути, раздражают рецепто­ры слизистой верхних дыхательных путей и рефлекторно усилива­ют отделение слизи, что может вызвать прекращение сердечной деятельности. По мере повышения его концентрации в централь­ной нервной системе и расширения зоны его действия он обус­ловливает эффект угнетения коры головного мозга с последую­щим распространением этого эффекта на подкорку, спинной и в меньшей степени продолговатый мозг. Эфир может вызывать не­гативные изменения в печени, сердечной мышце и т. д. Угнетение ЦНС с помощью эфира ведет к снижению обменных процессов, понижению температуры тела и жизненного уровня вообще. Та­ким образом, эфир в зависимости от концентрации в крови и фазы действия обладает рефлекторным, избирательным, побоч­ным, косвенным, обратимым и другими видами действия, а в ито­ге все они являются следствием его непосредственного, прямого действия на рецепторы, нейроны, ЦНС, гепатоциты и т. д.

По образу биосинтезируемых животными, растениями и мик­роорганизмами синтезированы аналоги природных соединений во многих вариантах, преследуя целенаправленность их дей­ствия. Таким образом, живые организмы планеты подарили нам многие лекарственные вещества и одновременно отработали тончайшие механизмы их действия на организм животных и че­ловека.

Все рецепторы являются белками, сложными белками, гликопротеидами и другими макромолекулами. В основе функциониро­вания любого белка лежит его способность к избирательному вза­имодействию с каким-либо другим веществом — лигандом. Лигандом может быть как низкомолекулярное вещество, так и мак­ромолекула, в том числе — другой белок. Лиганд присоединяется к определенному участку на поверхности белковой молекулы — центру связывания (активный белок), специфичность взаимодей­ствия (узнавания) чаще всего обеспечивается комплементарностью структуры центра связывания структуре лиганда.

Некоторые рецепторы имеют гомогенную, а большинство — гетерогенную структуру, позволяющую взаимодействовать с ними лигандам также разной химической структуры с набором опреде­ленных компонентов рецептора.

Каждое лекарственное вещество является химическим соеди­нением неорганической или органической структуры, осуществ­ляющим свои фармакодинамический и фармакотерапевтический эффекты в ионизированном или неионизированном виде в форме атомов и молекул.

Любое лекарственное вещество, чтобы вызвать ожидаемый от него фармакодинамический комплекс эффектов, должно неиз­бежно на атомарном или молекулярном уровне взаимодействовать с определенными соответствующими их химической структуре наиболее комплементарными внутриклеточными и внеклеточны­ми атомами или макромолекулами (рецепторами) организма жи­вотного. Без физико-химического взаимодействия атомов и молекул лекарственного вещества с соответствующими рецепто­рами организма, локализованными на различном уровне, полу­чить фармакодинамический и фармакотерапевтический эффекты невозможно.

Внутриклеточная и внутримолекулярная структура лекарствен­ного вещества (лиганд) и комплементарных аффинных молекул и макромолекул (рецепторов) определяет не только их внутримолекулярный и внутриатомарный энергетический (электронно-маг­нетический) уровень, но и селективность (от лат. selectio — выбор, отбор), комплементарность взаимодействия с образованием комп­лекса лекарственное вещество — рецептор.

С ила взаимодействия между рецептором и лигандом (молеку­лой лекарственного вещества), а также прочность образовавшего­ся в результате их взаимодействия комплекса определяется видом возникшей связи электромагнитного взаимодействия. Связь меж­ду рецептором и лигандом может быть ковалентной, ионной, во­дородной, ван-дер-ваальсовой, дипольной, электростатической и др. Самой сильной и продолжительно сохраняющейся является связь ковалентная, так как при этом происходит не только умень­шение расстояния между атомами и молекулами, но и образова­ние общих электронов. При всех остальных связях рецептор и ли-ганд взаимодействуют на больших расстояниях, что делает комп­лекс менее прочным и с кратковременным существованием (табл. 1).