2.3.6. Отрицательные фармакодинамические эффекты при повторных введениях лекарственных веществ

Некоторые фармакологические вещества обладают свойством материальной кумуляции (от лат. cumulatio — увеличение, скопле­ние) в определенных тканях и органах организма. К таким веще­ствам относятся гликозиды наперстянки, мышьяк, стрихнин и др. Сущность кумуляции состоит в том, что молекулы лекарственного вещества, взаимодействуя с молекулами биополимеров (от греч. bios — жизнь, polymerii — состоящий из многих частей, многооб­разный; высокомолекулярные соединения, являющиеся структур­ной основой всех живых организмов), в частности с белками, об­разуют с ними комплексы разной степени устойчивости. В комп­лексах лекарственные вещества теряют свою фармакодинамическую активность, однако при определенных условиях эти комплексы распадаются, в результате чего высвобождаются моле­кулы лекарственного вещества, обретая при этом свою фармакодинамическую активность. В глубине кумулятивных процессов лежат физико-химические связи. Таким образом, в крови и других тканях какая-то часть лекарственных веществ, обладающих свой­ством кумуляции, всегда будет находиться в свободном активном фармакодинамическом состоянии. При очередном введении таких веществ в терапевтических дозах без соблюдения регламентации концентрация свободных молекул лекарственного вещества может достигнуть уровня выше терапевтического, следствием чего быва­ет токсический или даже летальный исход.

Отдельные лекарственные вещества обладают свойством вызы­вать функциональную кумуляцию. В этом случае в клетках орга­нов сохраняются только биохимические условия, когда поступле­ние в организм очередной терапевтической дозы лекарственного вещества, предыдущая доза которого подготовила условия для максимального проявления эффекта, может вызвать изменения на Метаболическом и функциональном уровнях в виде токсического комплекса изменений. Функциональная кумуляция имеет место ^ПРИ применении ингибиторов моноаминооксидазы, спирта эти­лового и др.

При повторных введениях фармакологических препаратов может повышаться чувствительность к ним организма. Этот фе­номен называется сенсибилизацией (от лат. sensibilis — чувстви­тельный; повышенная чувствительность организмов, их клеток к действию какого-либо вещества) и преимущественно свойствен препаратам белковой природы, но сенсибилизация может разви­ваться к веществам и небелковой природы. В основе сенсибили­зации лежит процесс антителообразования на вводимое веще­ство.

В противоположность сенсибилизации у ряда животных может развиваться привыкание (адаптация) к лекарственным веществам. В этих случаях при повторных введениях реакция на вводимый препарат постепенно снижается. Данный феномен может иметь место при применении слабительных, жаропонижающих, гипотен­зивных веществ и т. д. При развитии привыкания лекарство следу­ет сменить. Однако при этом следует иметь в виду существование перекрестного привыкания к веществам аналогичной или близкой химической структуры. Особым видом привыкания является тахифилаксия (от греч. tachis — быстрый, phylaxis — бдительный, охра­няющий), т. е. быстрое привыкание, даже после первого введения. Так, эфедрин после повторного введения вызывает менее выра­женный подъем артериального давления.

В гуманитарной медицине регистрируется еще и состояние за­висимости технической и физической направленности, особенно к нейротропным веществам (морфин, героин и др.).

Снижение фармакодинамической и фармакотерапевтической эффективности — толерантность (от лат. tolerantia — терпимость) относится к некоторым группам лекарственных веществ (анальге­тики, гипотензивные, слабительные вещества и др.). В основе это­го эффекта могут лежать повышение инактивации, ускорение вы­ведения или понижения чувствительности соответствующих ре­цепторов, а также отставание в восстановлении.

Привыкание — общебиологическая закономерность, относя­щаяся к факторам химической, физической и биологической при­роды у живых организмов, находящихся на разных ступенях эво­люционной лестницы. Так, у микроорганизмов, насекомых и гельминтов широко регистрируется привыкание к химиотерапевтическим веществам биоорганической природы, в результате чего возникают отдельные штаммы микроорганизмов и разновидности насекомых и червей, устойчивые к применяемым в отношении их биоорганическим соединениям.

Процесс адаптации живых организмов к биологическим соеди­нениям при их продолжительном применении связан с изменени­ем метаболических процессов в таких направлениях и с такими глубиной и широтой, которые позволяют организму быстро обезв­реживать их с помощью возникновения новых специфических Ферментных систем, а также более быстрым удалением их из орга­низма, или же метаболизм веществ в организме меняется в на­правлении ареактивности. Процесс адаптации у микроорганиз­мов, насекомых и гельминтов протекает быстрее, чем у высокоор­ганизованных животных. Этот эффект, по-видимому, следует объяснить их биологическими особенностями размножения, ин­тенсивностью внутриклеточного метаболизма и, возможно, ре­комбинацией генов.

К отрицательным феноменам фармакологических веществ от­носятся и аллергические (от греч. alios — другой, чужой, ergon — действие; измененная реакция организма) реакции. Биологичес­кой основой аллергических реакций является наличие в организ­ме антител, синтезированных на данное вещество при прошлых его введениях. Аллергические реакции возникают на введение любого количества этого вещества. Различают аллергию немед­ленного и замедленного действия. Симптомы аллергических реак­ций могут проявляться по-разному: кожные сыпи, повышение температуры, гепатит, анафилактический (от греч. ana —вновь, aphylaxis — беззащитность; патологическое состояние, развиваю­щееся у животного при введении в организм чужеродных белков) шок, отек гортани и др.

Идиосинкразия (от греч. idios — своеобразный, synkrasis — сме­шение) является серьезной разновидностью неблагоприятных ре­акций организма на введение лекарственных веществ. Природа этого явления заложена в генетических энзимопатиях.

Несмотря на существование плацентарного и тестикулярного гистогематических барьеров, все же некоторые лекарственные ве­щества, особенно из химиотерапевтической группы, нередко про­никают через них в количествах, достаточных для развития таких негативных действий, как гаметостатическое, гаметоцидное эмбриотоксическое (от греч. embryon — зародыш) и тератогенное (от греч. teras — чудовище, урод, genesis — происхождение). Антибио­тики пенициллиновой, тетракциклиновой, макролидной и ами-ноглюкозидной групп у лабораторных животных и свиней вызы­вают некробиотические процессы в сперматогенном (от греч. sperma — семя, genesis — происхождение) и овогенном (от греч. ооп — яйцо, genesis — происхождение) эпителии до полного пре­кращения сперматогенеза и овогенеза.

Эти же антибиотики проявляют эмибриотоксическое дей­ствие, проявляющееся в форме гибели эмбрионов и их резорб­ции, а тератогенное действие проявляется в форме уродств, мелкоплодное™, гибели и мацерации плодов, рождении живот­ных с недостаточно развитой лимфоидной системой, что резко снижает иммунобиологическую защиту новорожденных живот­ных.