2.3.5. Фармакодинамические эффекты при одновременном введении двух и более лекарственных веществ

Во многих случаях фармакотерапии в организм больного жи­вотного одновременно вводят два и более лекарственных веществ с разной фармакодинамикой и разным механизмом действия, по­этому надо знать, в каком химическом и фармакодинамическом отношении находятся в организме эти вещества. Сочетание двух и более лекарств используется для комплексного полезного терапев­тического эффекта. Однако в ряде случаев одновременное присут­ствие нескольких лекарственных веществ окажется несовмести­мым, поэтому могут проявляться эффекты ослабления, полной ут­раты или изменения характера фармакотерапевтического эффекта или усиления побочного и токсического действия.

Сочетание двух и более веществ может дать сумму эффектов или больше, или меньше ее в сравнении с раздельным и неодно­временным их введением. Если лекарственные вещества, введен­ные в организм одновременно, не мешают друг другу в процессах взаимодействия с рецепторами, т. е. не являются конкурентами из-за точек взаимодействия, то их фармакодинамический эффект просто суммируется. Это явление называется синергизмом (от греч. synergos — действующий вместе). Например, введение мак­ро- и микроэлементов, поливитаминов, ферментов, аминокислот будет иметь сумму эффектов в силу их высокого специфического механизма действия.

Два лекарственных вещества могут сочетаться так, что в ходе их взаимодействия с рецепторами реакции одного будут способство­вать усилению реакции взаимодействия другого. Например, ней­ролептики усиливают действие наркотических веществ. Эти две группы фармакологических веществ имеют существенные разли­чия в механизме действия, но одинаковую фармакодинамическую направленность — угнетение ЦНС. В результате получается не сумма фармакодинамических эффектов, а несколько больше. Та­кое явление называется потенцированием (от нем. potenzieren — возводить в степень).

В противоположность суммированию фармакодинамических эффектов двух и более лекарственных веществ могут иметь место отношения полярной направленности — антагонические. Антаго­низм (от греч. anti — против, agon — борьба) подразделяется на хи­мический и фармакодинамический, односторонний и двусторон­ний. Примером химического двустороннего антагонизма являют­ся кислоты и щелочи, одностороннего — цианиды и натрия тио­сульфат, а также образование комплексонов. Ионы кальция связывает динатриевая соль этиленциаминтетрауксусной кислоты (трилон Б), ионы свинца, ртути, кальция, кобальта, урана — тетацинкальций; ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция — пеницилламин. Сущность фармакодинамического антагонизма заклю­чается в ликвидации эффектов, вызванных одним веществом, фармакодинамическими эффектами, вызванными другим веще­ством. Такое отношение двух веществ можно объяснить или вы­теснением из реакций с рецепторами молекул предшествующего вещества, или взаимодействием молекул второго вещества с дру­гими рецепторами и развитием прямо противоположных и вместе с тем более сильных эффектов, что приводит практически к фармакодинамической нейтрализации (устранению) эффектов перво­го вещества. Поэтому в первом случае антагонизм будет прямым, а во втором — косвенным (физиологическим). Примером прямого фармакодинамического антагонизма могут быть атропин и карбахолин, точкой приложения которых являются М-холинорецепторы постсинаптической мембраны, а примером косвенного антаго­низма являются адреналин и инсулин по регуляции глюкозогликогенного обмена и платифилина (атропина) и физостигмина, поскольку точкой приложения первых являются М-холинорецепторы, а рецептором второго является ацетилхолинэстераза с их ингибированием в разных рецепторах. На ионном уровне антаго­низм проявляется между ионами магния и кальция в результате взаимного вытеснения из нейронов. Рецепторный фармакодина­мический антагонизм может быть односторонним и двусторон­ним. В подавляющем большинстве вещества, вызывающие эффект угнетения, более сильно взаимодействуют с рецепторами, а поэто­му снять их эффект стимулирующими веществами полностью не Удается. Так, атропином можно свободно снять холиномиметический эффект, вызванный карбахолином, но эффект блокирова­ния М-холинорецепторов атропином не удается снять ни одним холиномиметическим веществом.

Аналогичные взаимоотношения имеются между стимулятора­ми ЦНС и веществами, угнетающими ее функции (стимуляторы и снотворные). Можно несколько ослабить действие снотворных стимуляторами ЦНС, тогда как снотворные и наркотики свободно снимают эффект возбуждения, обусловленный стимуляторами ЦНС. Фармакодинамический комплекс эффектов, вызванный ан тагонистами (ингибиторами), можно только частично снять агонистами (стимуляторами).

Выделяют антагонизм, основанный на физико-химических свойствах веществ. Например, активированный уголь исключает действие стрихнина и других алкалоидов, токсинов микробного происхождения и аутотоксинов в результате их адсорбции на сво­ей поверхности, чем и исключаются их резорбция и проявление их химической активности.

Антагонистические взаимоотношения между лекарственными веществами являются теоретической основой для поиска противо­ядий, антидотов (от греч. antidoton — противоядие) как для хими­ческой нейтрализации действия некоторых лекарственных веществ в токсических и летальных дозах, так и для снятия токси­ческого действия многих химических веществ, применяемых в агрономии, химической промышленности и других отраслях на­родного хозяйства, а также в зонах их природного сосредоточения.

Сочетание двух и более лекарственных веществ может оказать­ся несовместимым, что приводит к развитию негативных эффек­тов.

Несовместимость может быть фармакокинетической, фармакодинамической и фармацевтической. Фармакокинетическая несов­местимость состоит в противодействии фармакокинетики одного вещества фармакокинетике другого на уровне всасывания, рас­пределения, биотрансформации и выведения. Всасывание лекар­ственных веществ в желудочно-кишечном канале может быть значительно уменьшено адсорбентами (уголь, белая глина), об­разованием комплексов (хелатов), что свойственно тетрациклинам (ионам кальция, железа, магния). Повышенная М-холино-миметиками секреторно-моторная функция желудочно-кишечно­го канала снижает резорбцию, а пониженная М-холинолитиками функция, наоборот, улучшает всасывание сердечных гликозидов. Барбитураты уменьшают всасывание гризеофульвина, а тетрациклины — резорбцию глюкозы и аминокислот. Примером противо­действия на уровне распределения может служить процесс вытес­нения из комплекса с альбуминами индомитацином и бутадионом антикоагулянтов непрямого действия (группы кумарина), что обусловливает повышение концентрации в крови антикоагулян­тов. На фоне действия фенобарбитала, гризеофульвина и дифенина повышается каталитическая активность микросомальных фер­ментов, что ускоряет биотрансформацию введенных лекарствен­ных веществ и уменьшает выраженность фармакодинамических эффектов. Некоторые лекарственные вещества, наоборот, вызы­вают ингибирование микросомальных и немикросомальных фер­ментов.

Фармацевтическая несовместимость может иметь место при изготовлении препаратов, премиксов и их хранении, а также при смешивании в одном шприце нескольких компонентов с образованием взвеси, нерастворимых комплексов, что может привести к частичному или полному исчезновению фармакотерапевтической активности, возможно, и с образованием токсических соедине­ний. Несовместимость может быть обусловлена недостаточной или полной несовместимостью в растворителе, коагуляцией ле­карственной формы, расслоением эмульсии, отсыреванием и рас­плавлением порошков в связи с высокой гигроскопичностью и возможной адсорбцией (от лат. ad — на, к, sorbere — поглощать, всасывать) активного вещества в лекарственной форме.