2.3.2. Доза и принципы дозирования

Количество и химическая структура лекарственного вещества, введенного в организм, в основном определяют комплекс фармакодинамического эффекта, скорость его развития, выраженность, продолжительность и характер течения.

Доза — это количество лекарственного вещества, предназна­ченного на одно введение (разовая доза), введение в течение суток (суточная доза) и на весь курс лечения (курсовая доза). Все ле­карственные вещества, даже те, которые синтезируются самим организмом (гормоны, ферменты, АТФ и др.), обладают пози­тивным и негативным действием, особенно в случаях пренебре­жения дозой.

Согласно классификации химических соединений АМН РФ лекарственные вещества относятся к биологически активным ве­ществам, поэтому применять их для терапевтических целей надо особенно осторожно.

Организм животного — саморегулируемая по кибернетическим (от греч. kybernetike — искусство управления, наука об общих за­кономерностях процессов управления и передачи информации в живых организмах, обществах) законам биологическая система. При недостатке любого структурного или динамического компо­нента в организме возникает положительная кибернетическая связь, а при избытке, наоборот, — отрицательная. Так, при гипо­функции какой-либо эндокринной железы развивается положи­тельная связь, требующая усиления гормонообразовательной функ­ции соответствующей эндокринной железы или введения гормона извне. Излишнее введение гормона извне по принципу отрица­тельной обратной связи в еще большей степени способствует раз­витию гипофункции соответствующей эндокринной железы, а в случае отмены введения гормона дисгармония в организме только усилится. Аналогичным образом обстоит дело с витаминами, мак­ро- и микроэлементами, ферментами, аминокислотами, углевода­ми и др.

По фармакодинамическому эффекту терапевтические дозы подразделяются на минимальные (пороговые), оптимальные и максимальные. Минимальная доза — это количество лекар­ственного вещества, которое вызывает слабовыраженные фармакодинамический и фармакотерапевтический эффекты. В та­ких дозах фармакологические вещества чаще всего применяют Для фармакопрофилактики или при тяжелом течении болезни и пониженном жизненном уровне, а некоторые — для стимуля­ции роста.

Для терапевтических целей в ветеринарной медицине чаще всего используют оптимальные дозы — такое количество лекар­ственного вещества, которое обеспечивает высокий терапевти­ческий эффект без существенных проявлений негативных изме­нений.

В случаях недостаточно выраженного терапевтического эффек­та при введении лекарств в оптимальных дозах используют выс­шую дозу — количество лекарственного вещества, которое обеспе­чивает хороший терапевтический эффект с одновременным про явлением негативных изменении, относящихся к токсическому диапазону действия лекарственного вещества (рис. 6).

Диапазон терапевтических доз — от минимальной до макси­мальной — называется терапевтической широтой. По величине терапевтической широты судят о фармакодинамической активно­сти лекарственного вещества. Чем больше терапевтическая широ­та, тем менее активно взаимодействует лекарственное вещество с макромолекулярными внутриклеточными структурами и тем ме­нее опасно оно при назначении в высших терапевтических дозах, и наоборот.

При введении лекарственных веществ в дозах, превышающих высшую терапевтическую, у животных развиваются биохимичес­кие и функциональные изменения токсической направленности. С увеличением дозы и размеров диапазона, обусловливающих токсические эффекты, широта и глубина их токсического дей­ствия увеличиваются. С прекращением введения данного вещества обычно постепенно исчезает симптомокомплекс отравления и на­ступает восстановление жизнедеятельности организма. Таким об­разом, токсические дозы вызывают в организме преимущественно метаболические и функциональные обратимые изменения.

Однако в практике имеют место случаи введения лекарствен­ного вещества в дозах, которые в организме вызывают изменения необратимого порядка, поэтому даже при принятии необходимых терапевтических (антидототерапевтических) мер жизнедеятель­ность организма не восстанавливается и организм гибнет. Доза, вызывающая в организме необратимые изменения с последующей гибелью животных, называется летальной.

В целях интенсификации ежедневного прироста живой массы _и повышения продуктивности сельскохозяйственных животных используют некоторые фармакологические препараты — гормо­ны, ферменты, витамины, микроэлементы, антибиотики и др. Применяемые для стимуляции роста животных вещества вводят в организм внутрь, подкожно или внутримышечно в дозах, значи­тельно меньше минимальных терапевтических. Обычно такие ве­щества вводят ежедневно или с большим интервалом внутрь в форме премиксов, если в пищеварительном канале они не инактивируются, или имплантируют подкожно и внутримышечно в форме взвесей, что обеспечивает их резорбцию в небольших коли­чествах по мере их растворения в биологических внутритканевых жидкостях.

Стимуляторы роста в основном применяют молодым, интен­сивно растущим животным при откорме. В молодом возрасте анаболитические процессы превалируют над катаболическими, след­ствием чего и является интенсивный рост животного. Введение ростостимулирующих веществ животным в этот период онтогене­за повышает процент усвояемости питательных веществ с одно­временным преимущественным усилением анаболических и энер­гообразовательных процессов, что и обеспечивает увеличение среднесуточного прироста живой массы.

Наиболее правильным, поддающимся математической обра­ботке принципом дозирования лекарственных веществ является расчет на 1 кг живой массы. Этот принцип исходит из того, что каждое лекарственное вещество, несмотря на неравномерное его распределение в организме, все же в определенных количествах заносится во все ткани и органы, где оно содержится в определен­ной концентрации, обеспечивающей фармакодинамический эф­фект. С уменьшением дозы концентрация лекарственных веществ в тканях снижается, а с увеличением дозы — повышается, соответ­ственно изменяется выраженность фармакологического комплек­са эффектов.

Дозирование лекарственных веществ осуществляется в весовых и объемных величинах и в биологических единицах действия (ЕД).

При различных путях введения не только с разной скоростью происходят резорбция и возможные потери, но и молекулы каж­дого лекарственного вещества проходят разной длины путь к мес­там непосредственного взаимодействия с комплементарными макромолекулами и биологическими патогенами. При дозирова­нии лекарственных веществ необходимо учитывать эти факторы и вводить в каждом случае лекарственное вещество в дозах, обеспе­чивающих адекватный фармакотерапевтический комплекс.

С этой целью за единицу терапевтического эффекта необходи­мо взять определенный путь введения и к нему приравнять все ос­тальные пути введения.

Если взять за единицу введение под кожу, то количественное отношение с другими путями введения будет выглядеть следующим образом: под кожу— 1; внутримышечно— 1; внутрь —2; внутри­венно — 0,5; ректально — 0,8—1; интратрахеально — 0,5.

Необходимо помнить, что такие соотношения между дозами относительны, а поэтому в каждом случае, избирая путь введения, надо руководствоваться конкретным состоянием животного и обеспечением наилучшей биодоступности.

Общеизвестно, что любой вид животного имеет свои видовые анатомофизиологические особенности, различную реактивность и живую массу, поэтому соотношение абсолютных величин доз на одно животное выглядит следующим образом: крупный рогатый скот (500 кг) —1; лошади (500—600 кг) — 1; овцы (50 кг) — 0,2— 0,3; свиньи (80 кг) — 0,4—0,5; куры (2 кг) — 0,05—0,1.

Закономерности фармакокинетики свидетельствуют о том, что чем выше интенсивность метаболических процессов, тем быстрее происходят превращение лекарственных веществ и вы­ведение их из организма, а поэтому для поддержания терапев­тической концентрации лекарственное вещество в организм не­обходимо вводить в больших дозах на 1 кг и, по-видимому, с меньшим интервалом между введениями. По убыванию интен­сивности обменных процессов в зрелом возрасте животных мож­но расположить в такой последовательности: птица, кролики, собаки, свиньи, овцы, крупный рогатый скот, лошади. Тогда доза пенициллина будет выглядеть следующим образом: лошадь и крупный рогатый скот — 3000—5000; овцы — 4000—6000; сви­ньи — 5000—10 000; кролики — 10 000—15 000; птица — 20 000— 40 000 ЕД/кг живой массы.

В дозировании также имеют значение половые различия. У мужских индивидуумов более высокие реактивность организма и интенсивность обменных процессов, поэтому доза для мужского пола будет на 10—20 % выше по сравнению с женскими индивиду­умами.

Интенсивность обменных процессов в молодом возрасте зна­чительно выше по сравнению со старыми животными, а поэтому дозы на 1 кг массы для молодых животных будут на 20—30 % выше, чем для животных в период до физиологической зрелости.

Индивидуальные физиологические особенности, являющиеся следствием генетического кода организма, оказывают опреде­ленное влияние на величину дозы. У животных с холерическим и сангвиническим типами высшей нервной деятельности реактив­ность организма выше по сравнению с флегматическим типом. У животных с двумя первыми типами высшей нервной деятельнос­ти уровень метаболических процессов выше по сравнению с жи­вотными, имеющими третий тип высшей нервной деятельности. Естественно, для животных с сильными типами высшей нервной деятельности дозы лекарственных веществ будут выше на 10— 15 %_; чем для животных со слабым типом высшей нервной дея­тельности.