2.3.1. Влияние химической структуры лекарственного вещества на его фармакодинамику

Химическая структура и внутримолекулярный электроэнерге­тический потенциал — основные показатели для поиска компле­ментарных рецепторов и прочности образованного комплекса ре­цептор — лекарственное вещество (лиганд).

Эффективное взаимодействие лекарственных веществ с биомо­екулами (рецепторами) животного возможно только в том слу­чае, когда химическая структура его молекул обеспечивает наи­большую комплементарность с соответствующими рецепторами. Прочность межмолекулярных связей фармакологического веще­ства и рецептора в значительной степени определяется степенью сближения молекул лекарства и рецептора.

Связь между молекулами может быть ионной, ковалентной и в силу действия ван-дер-ваальсовых сил. Установлено, что при ион­ной связи электростатические силы притяжения двух разноимен­ных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния меж­ду ними, а вандерваальсовы силы обратно пропорциональны 6—7-й степени расстояния. Например, фосфорорганические со­единения блокируют анионную группу ацетилхолинэстеразы, что создает условия для накопления нейромедиатора ацетилхолина с развитием холиномиметических эффектов в организме. Атропин, наоборот, блокирует анионную группу холинорецептора в постсинаптической мембране, что исключает взаимодействие с ним аце­тилхолина.

Ряд лекарственных веществ и рецепторов имеет два и более активных центров. В этом случае необходимо учитывать расстоя­ние между ними. Естественно, молекулы таких веществ наилуч­шим образом будут взаимодействовать с рецепторами, имеющи­ми соответствующее число активных биохимических центров. Развитие фармакодинамического эффекта в этом случае будет свидетельствовать о соответствии не только числа активно функ­ционирующих групп, но и расстояния между молекулами рецеп­тора и лекарственного вещества. Так, для получения ганглиоблокирующего эффекта у бисчетвертичных аммониевых соединений расстояние между активно функционирующими группами со­ставляет шесть атомов углерода, а для блока нервно-мышечной передачи оптимальным расстоянием являются 10 и 18 атомов уг­лерода.

Для таких соединений большое значение имеют радикалы, эк­ранирующие катионные центры, величина положительно заря­женного атома и концентрация заряда, а также характер молеку­лы, соединяющей катионные группировки.

Важным показателем в химической структуре молекулы явля­ется пространственное расположение активно функционирующих групп, т. е. непосредственное соответствие стереоизомерии (от греч. stereos — пространственный, твердый, meros — доля, часть). Такие молекулы называются стереоизомерами. Имеются лекар­ственные вещества, вращающие плоскость поляризации вправо, а в противоположность им есть вещества, которые вращают плос­кость поляризации влево. Например, (—)-адреналин значительно Уступает в фармакологической активности (+)-адреналину. Суще­ствует общее правило — левовращающие функции более активны в фармакодинамическом и фармакотерапевтическом отношении, чем правовращающие.

Исследования зависимости биологической активности лекар­ственного вещества от химической структуры — важное направле­ние в создании наиболее эффективных препаратов.

В составе многих фармакодинамических групп находятся веще­ства, имеющие разную химическую структуру, но вызывающие аналогичные эффекты. Например, в число наркотических веществ входят эфир, хлорэтил, фторотан, метоксифлуран, производные барбитуровой кислоты (тиопентал, гексенал). Это обстоятельство дает возможным получить представление о гетерогенной структу­ре тех рецепторов, с которыми названные вещества взаимодей­ствуют.

Фармакодинамическая эффективность лекарственных веществ определяется не только химической структурой, но и физико-хи­мическими свойствами. Например, большое значение имеет такое свойство, как растворимость в воде и липидах; для порошкообраз­ных веществ важна степень их измельчения; существенным пока­зателем для количественного и качественного проявления реак­ций является степень диссоциации, так как ионизированные со­единения обладают большей фармакологической активностью, чем менее ионизированные или совершенно неионизированные соединения.

Каждое лекарственное вещество представляет собой химичес­кое соединение органической или неорганической структуры, поэтому в организме животного, чтобы проявить себя с фармако­динамических и фармакотерапевтических позиций, оно должно участвовать в определенных химических и биохимических реак­циях динамической или структурной направленности. Только внутриатомная и внутримолекулярная структура лекарственного вещества определяет механизм его действия и фармакодинамику. В этом состоит главная задача химиков-синтетиков — осуществле­ние целенаправленного синтеза лекарственных веществ с учетом их конкретного воздействия на определенный метаболический внутриклеточный комплекс, лежащий в основе патогенеза болез­ни. Только глубокое и многостороннее знание внутриклеточного метаболизма и систем его регуляции позволит осуществлять син­тез селективно действующих лекарственных веществ.