2.3. Фармакодинамика и факторы, влияющие на нее

Фармакодинамика (от греч. pharmacon — лекарство, dinamis — сила) изучает закономерности проявления комплекса эффектов при введении фармакологических веществ в динамике на метабо­лическом, функциональном и морфологическом уровнях — от мо­мента их начального возникновения и до полного исчезновения и восстановления показателей до нормального уровня.

Следует иметь в виду, что как динамика одного эффекта, так и динамика всего комплекса эффектов, обусловленного фармако­логическим веществом, возникает, развивается и угасает законо­мерно.

Введенное в организм лекарственное вещество на молеку­лярном уровне взаимодействует непосредственно с определен­ными рецепторами клетки, расположенными на плазматичес­кой мембране, во внутриклеточных структурах и цитоплазме, в результате чего возникает ответная реакция клетки на метабо­лическом и функциональном уровнях с последующим распрос­транением всего комплекса эффектов на орган, систему и орга­низм в целом.

Поскольку любое лекарственное вещество в организме живот­ных распределяется неравномерно, то, естественно, и величина реакции взаимодействия в ткани, органе и системе будет регист­рироваться с разной степенью выраженности. Фармакодинамика, как и все биохимические процессы и функции, развивается строго закономерно. Через определенный интервал, продолжительность которого зависит от многих факторов, а в основном от биологи­ческой активности и пути введения, после резорбции лекарствен­ного вещества в организме начинают проявляться первые ответ­ные реакции на введенное фармакологическое вещество. Степень выраженности этих реакций очень слабая, но они могут быть за­регистрированы инструментально и даже визуально. Пер­воначальные реакции регистрируются во всех органах и тканях, в которых концентрация лекарственного вещества достигает поро­говых величин, а там, где она не достигла этого уровня, реакция еще не регистрируется. Сразу же после введения начинается ре­зорбция лекарственного вещества, но его концентрация в тканях и органах находится на таком уровне, который в силу действия гомеостатических и адаптационных факторов не проявляет себя в такой мере, чтобы быть зарегистрированным.

П о степени выра­женности и направлен­ности комплекса фарма­кодинамических эффек­тов весь период фармакодинамики можно разделить на три фазы. Первая фаза, регистра­ция которой на метабо­лическом и функцио­нальном уровнях начи­нается через небольшой промежуток времени после введения лекар­ственного вещества, ха­рактеризуется быстрым нарастанием выражен­ности фармакодинами­ческих эффектов и до­стижением их макси­мальных параметров через 15—120 мин. Мак­симально выраженный фармакодинамический комплекс в течение не­которого времени (2— 8 ч) поддерживается в исключительно высоких параметрах (вторая фаза). В течение тре­тьей фазы выраженность фармакодинамических эффектов посте­пенно начинает уменьшаться во всех органах с достижением нуле­вых показателей (рис. 4).

Второй закономерностью в фармакодинамике является разная степень выраженности изменений в различных органах и системах с разновременным их исполнением и исчезновением.

Как уже было сказано, разная степень комплементарности и плотности рецепторов клеток в основном определяет действитель­ное (преимущественное) влияние лекарственных веществ. Из рис. 4 видно, что выраженность фармакодинамических эффектов в различных органах разная при введении веществ, обеспечиваю­щих комплекс эффектов как усиления, так и угнетения внутри­клеточного метаболизма и функций. Например, кофеин более эф­фективно изменяет функцию ЦНС, в меньшей степени — функ­цию сердечно-сосудистой и еще менее выраженно изменяет функцию скелетной мускулатуры и желудочно-кишечного тракта, а эфир сильно угнетает кору большого мозга и спинной мозг, в меньшей степени подавляет функцию продолговатого мозга и ме­нее выраженно подавляет функцию почек, желудка и кишечника.

Между фармакокинетикой и фармакодинамикой существует глубокая взаимосвязь, поскольку концентрация лекарственного вещества определяет выраженность и направленность фармакодинамических эффектов. Так, в первой фазе происходит быстрое на­растание концентрации в разных органах, но с некоторой разно­временностью, а параллельно — быстрое усиление фармакодина­мических эффектов. Во второй фазе, когда уравновешиваются приток в ткани и потери лекарственного вещества, происходит и сохранение фармакодинамических эффектов с максимальной вы­раженностью. В заключительной фазе фармакодинамики выра­женность эффектов постепенно уменьшается соответственно по­степенному, но неуклонному снижению уровня лекарственного вещества в отдельных тканях и органах и организме в целом.

Третьей закономерностью для фармакокинетики и фармакоди­намики является постепенное нарастание событий: рост стимули­рующей и угнетающей направленности в момент начала проявле­ния, достижения их максимальных значений, начала ослабления действия и в зоне исчезновения эффектов происходит постепенно и равномерно.

Параметры фармакодинамических эффектов усиливающей и угнетающей направленности должны находиться в пределах физи­ологических возможностей с сохранением закономерностей жиз­недеятельности целостного организма. Однако фармакотерапевтическая практика в отдельных случаях требует применения фар­макологических средств в дозах, нарушающих закономерности в организме (наркотические средства, местные анестетики, слаби­тельные, химиотерапевтические вещества и др.), т. е. в период проявления токсичного действия.

Морфологическими (гистологическими, электронно-микро­скопическими) и биохимическими исследованиями внутренних органов, органов эндокринной системы и скелетной мышцы уста­новлено, что изменения во внутриклеточном метаболизме после прекращения введения пенициллинов, тетрациклинов и тилозинсодержащих препаратов сохраняются в течение 60—90 сут и более. Рядом исследователей определено, что в теле убитых животных после введения антибиотиков из группы пенициллинов, тетра­циклинов и стрептомицина их обнаруживают в связанном состоя­нии с миоглобином до 6 мес и более.

Таким образом, между обнаруживаемыми биохимическими и функциональными изменениями существует разрыв во времени, т. е. во внутриклеточном метаболизме сохраняются изменения, а в функциональном отношении изменений не выявляется. По-види­мому, нужны более чувствительные методы исследования, чтобы определить сохраняющиеся небольшие изменения во внутрикле­точном интегративном функциональном ответе.

После окончания резорбции, когда концентрация лекарствен­ного вещества постепенно снижается, все фармакодинамические эффекты начинают угасать в обратной последовательности, т. е. вначале в органах с пороговыми, затем с оптимальными и в после­днюю очередь с максимальными концентрациями лекарственного вещества.

Каждое лекарственное вещество при введении в оптимальных терапевтических дозах вызывает в органах, системах и организме в целом соответствующие изменения в метаболических процессах и физиологических функциях, а возможно, и во внутриклеточной структуре.

По сумме вызываемых фармакодинамических эффектов на ме­таболическом, функциональном и структурном уровнях и их на­правленности лекарства можно разделить на две большие группы: вещества, повышающие метаболизм и функцию структур, и веще­ства, угнетающие их.

Поскольку нейроэндокринная система выполняет регулирую­щую, интегрирующую, трофическую и пусковую функции, то естественно, комплекс фармакодинамических эффектов и их на­правленность в первую очередь будут определяться ее состояни­ем. Однако избирательность действия каждого лекарственного вещества в результате непосредственного воздействия определя­ет выраженность и направленность фармакодинамических эф­фектов преимущественно каким-то органом или системой, на­пример усиление или угнетение гемопоэтической функции кро­ветворной системы, иммунной системы, моторно-секреторной функции желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой си­стемы и др.

Применение лекарственных веществ для лечебно-профилакти­ческих целей также преследует две цели: усиление или ослабление функционального состояния органа, системы или всего организма в целом с целью доведения измененных обмена, функций и струк­туры до уровня физиологических показателей.

Исходный уровень жизнедеятельности организма животного вследствие физической и интеллектуальной усталости или патоло­гического состояния может быть резко снижен и находиться на нижних границах нормы или даже ниже нормы. В этих случаях введение лекарственных веществ общетонизирующего действия приводит к восстановлению функционального состояния цент­ральной нервной системы и всей жизнедеятельности до уровня, соответствующего данному индивидууму. Этот эффект называет­ся тонизирующим.

П ри ряде болезней, эмоциональных состояний и действии факторов внешней среды активность ЦНС и в целом жизнедея­тельность организма находятся на более высоком уровне по срав­нению с нормой. Например, при перевозке животных, а также при технологических перегруппировках животных и действии других факторов развивается стресс-реакция, которая не только приводит к понижению прироста живой массы, но и к развитию патологических состояний. С целью восстановления функцио­нального уровня организма до физиологических пределов необхо­димо применить фармакологические препараты из группы седативных и транквилизаторов, а также адаптагенов, ослабляющие процессы возбуждения в ЦНС, снижающие метаболические про­цессы в организме и обеспечивающие нормализацию жизнедея­тельности организма. Этот эффект называют успокаивающим, седативным (рис. 5).

В некоторых случаях у животных с низким физиологическим уровнем жизнедеятельности, а также на определенной стадии бо­лезни в ходе терапевтического вмешательства возникает необхо­димость усиления функционального состояния ЦНС и жизнедея­тельности организма в целом до высоких границ нормы и даже выше нормы. Целесообразно стимулировать гемопоэз, регенера­цию тканей, секреторную функцию пищеварительных желез, им­муногенез, рост животных, функциональное состояние нервной системы, мочеобразовательной функции почек и др.

Эффект стимуляции в большинстве случаев является времен­ным феноменом, поскольку он не соответствует физиологическим параметрам и тем самым обусловливает истощение возможностей органа, системы или даже организма в целом с одновременным Усилением адаптационно-трофических процессов.

В отдельных случаях, наоборот, появляется необходимость не стимулировать жизнедеятельность организма, а снижать ее до низких границ нормы и ниже. С помощью местноанестезирующих средств в значительной степени можно снизить функцию от дельных органов и систем, а при применении снотворных средств ослабить функциональную деятельность ЦНС с одновременным соответствующим снижением общего уровня жизнедеятельности организма, притом в значительных пределах.

В ЦНС могут быть угнетены отдельные центры (теплорегулирующий, кашлевой, болевой и др.). В этом случае речь идет об эффекте угнетения.

Эффект функционального паралича носит преимущественно системный или региональный характер. Например, временный функциональный паралич ЦНС имеет место при общей анесте­зии: миорелаксанты, расслабляющие скелетную мускулатуру; ганглиоблокаторы, исключающие поступление импульсов к внутрен­ним органам, и др.

В общебиологическом плане мир животных в принципе пост­роен из одних и тех же мономеров, сочетание которых по количе­ству и последовательности обеспечивает массу белков и в мень­шей степени жиров и углеводов. Структурная биохимическая уни­версальность животных организмов и общность закономерностей внутриклеточного метаболизма делают возможным использование различных видов животных в качестве экспериментальных моде­лей в фармакологических исследованиях. Однако никогда не надо забывать, что организм инфузории, лягушки, крысы и т. д. отли­чается от организма свиньи, коровы, лошади и т. д. как в норме, так и в патологии, поэтому данные, полученные на лабораторных животных, нельзя полностью трансполировать на сельскохозяй­ственных животных. Поэтому после установления общих законо­мерностей в фармакодинамических реакциях на мелких живот­ных следует провести экспериментальные исследования в мень­ших размерах на сельскохозяйственных животных, которые мо­гут внести коррективы не в саму фармакодинамическую закономерность, полученную на мелких животных, а в силу ре­акции и продолжительность регистрации реакции на фармаколо­гический препарат.

Многочисленными исследованиями установлено: у животных одного вида один и тот же фармакологический препарат в основ­ном вызывает однотипные, но не идентичные фармакодинамические эффекты, что обусловлено индивидуальными, генетическими особенностями организма.