5. Зміст теми: Лікування хворих на сифіліс

Загальні принципи

Медичні препарати пеніцилінового ряду є основними лікарськими засобами для лікування сифілісу. В практиці лікування сифілісу в Україні використовуються такі препарати біосинтетичного пеніциліну:

• бензилпеніциліну натрієва сіль ( пеніцилін G);

• бензилпеніциліну новокаїнова сіль (прокаїн-пеніцилін G);

• препарати бензатин-бензилпеніциліну (біцилін-1, екстенцилін, ретарпен);

• комбіновані препарати пеніциліну:

• біцилін-3 (бензатин-бензилпеніцилін+бензилпеніцилін+новокаїнова сіль бензилпеніциліну);

• біцилін-5 (бензатин-бензилпеніцилін+новокаїнова сіль бензил-пеніциліну).

Бензилпеніциліну натрієва сіль — водорозчинний пеніцилін, що характеризується високою трепонемоцидною активністю в крові та тканинах організму, а також відносно гарним проникненням крізь гематоенцефалічний бар’єр. Ці препарати уводяться по 500 тис.-1 млн. ОД вунутрішньом’язово кожні 3-4 години. Тривалість терапії залежить від стадії сифілісу. Даний спосіб є основним при лікуванні сифілісу в умовах стаціонару. Новокаїнова сіль бензилпеніциліну, як і його зарубіжний аналог прокаїн-пеніцилін G — препарати “середньої дюрантності”, які перебувають в організмі протягом 12-24 годин після 1 ін’єкції. Даний препарат використовується як для лікування стаціонарних хворих, так і амбулаторно. Прокаїн-пеніцилін G уводять 1-2 рази на добу в дозі 1 500 000-3 000 000 ОД. Основним препаратом для лікування раннього сифілісу в амбулаторних умовах є бензатин-бензилпеніцилін (біцилін-1, екстенцилін; антибіотики нового покоління-ретарпен, прокаїн-пеніцилін). Вводиться один раз на тиждень. При нестерпності препаратів пеніцилінового ряду застосовуються антибіотики резерву: тетрацикліни, макроліди, цефалоспорини. Їх терапевтична ефективність значно нижча за пеніцилін, тому вони використовуються лише при абсолютній неможливості лікування препаратами пеніцилінового ряду. Препарати вісмуту (бійохінол, бісмоверол та пентабісмол), та йоду в окремих випадках можуть призначатися в якості резерву при лікуванні пізніх форм сифілісу.

Лікування дорослих

Превентивне лікування

Проводиться особам, які мали статевий або тісний побутовий контакт з хворим на заразні форми сифілісу, якщо з моменту контакту пройшло не більше 3 місяців. Особам, які мали контакт з хворим на сифіліс більше 3 місяців тому, проводиться повне серологічне обстеження (КСР, ІФА, РІФ, РІТ), і в разі негативного результату лікування не проводиться.

Хворим призначають бензатинбензилпеніцилін одноразово в дозі 2,4 млн. ОД внутрішньом’язово, або прокаїн пеніцилін G 1,5 млн. ОД 1 раз на добу 7 днів. Можна використовувати біциліни -1, -3, -5 по 1,2; 1,8; та 1,5 млн. ОД відповідно, тричі, з інтервалом у 3-4 дні. Превентивне лікування проводиться амбулаторно. В умовах стаціонару можна призначати натрієву сіль бензилпеніциліну по 500 тис.-1 млн. ОД кожні три години, або новокаїнову сіль пеніциліну по 600 тис. ОД двічі на добу протягом 7 діб.

Превентивне лікування реципієнта, якому було перелито кров хворого на сифіліс, проводять аналогічно, але курсові дози (тривалість лікування) збільшується в два рази.

Для лікування набутого сифілісу застосовують:

• натрієва сіль бензилпеніциліну

• пеніцилін G-натрієва сіль

• новокаїнова сіль пеніциліну

• прокаїн-пеніцилін G

• бензатин-бензилпеніцилін

• біциліни -1, -3, -5

за схемою.

Лікування дітей

Всі діти до 3-х років, які перебували в контакті з хворим на заразний сифіліс, обов'язково підлягають лікуванню, якщо з моменту останнього контакту минуло не більше 3-х місяців. Питання про проведення лікування дітей віком старше 3 років вирішується індивідуально. Лікування сифілісу у дітей здійснюється за тими ж принципами, що лікування дорослих, але з урахуванням маси тіла і фізіологічних особливостей дитячого організму. Способи лікування дітей, хворих на набутий або природжений сифіліс, визначаються формою захворювання, віком дитини та індивідуальними особливостями даного випадку.

Лікування вагітних

Пеніциліни є не тільки препаратами вибору, але єдиним адекватним засобом лікування вагітних, хворих на сифіліс. Альтернативою можуть слугувати тільки макроліди, застосування яких виправдане виключно нестерпністю пеніцилінів, коли специфічна десенсибілізація неможлива. Еритроміцин погано проникає крізь плаценту і не може призначатись для лікування вагітних після 18 тижнів. Кларитроміцин, спіраміцин, мають високу біодоступність і добре проникають крізь плацентарний барєр.

Для жінок в другій половині вагітності необхідні ефективні та водночас зручні схеми лікування сифілісу, які відповідають наступним вимогам:

• профілактика природженого сифілісу при вчасно початому лікуванні;

• гарантія трепонемоцидної (трепонемостатичної) концентрації в усіх тканинах матері та плоду від 2 до 4 тижнів (в залежності від форми захворювання);

• максимальне скорочення перебування в стаціонарі, можливість лікування в умовах денного стаціонару;

• добра стерпніть і відсутність негативного впливу на плід.

Превентивне і специфічне лікування жінок у першій половині вагітності (до 19-20 тижнів) проводиться методами, аналогічними тим, що застосовуються при лікуванні дорослих.

Лікування жінок у другій половині вагітності засновано на комбінації водорозчинного пеніциліну G (натрієва сіль), який вводиться внутрішньовенно та бензатин-бензилпеніциліну, який вводиться внутрішньом’язово. З метою профілактики реакції Jarisch-Herxheimer, при якій можливе токсичне ураження плоду, перед початком лікування вводиться 30 мг преднізолону одноразово. Лікування проводяться в умовах стаціонару.

Сифіліс у поєднанні з іншими венеричними хворобами

Сифіліс, як моноінфекція трапляється не часто, приблизно в 1/3 випадків. Частіше діагностується змішана інфекція — сифіліс з хламідіозом, мікоплазмозом, та іншими статевими хворобами, приблизно в 2/3 випадків. З них сифіліс в поєднанні з однією урогенітальною інфекцією спостерігається у половини хворих, з двома — у 1/5. Виявлялись хворі з трьома і чотирма венеричними інфекціями окрім сифілісу. Наявність субєктивних скарг з боку сечостатевого тракту мають менше половини хворих на сифіліс і супутню хламідійну та мікоплазмену інфекцію. Обєктивні симптоми і ознаки спостерігаються тільки у половини хворих на змішану інфекцію. Таким чином, інфекції урогенітального тракту у хворих на сифіліс часто перебігають без скарг і обєктивних проявів.

Супутній хламідіоз і мікоплазмоз у хворих на сифіліс ускладнює лікування, тому що препарати пеніциліну не діють на Mycoplasmacea, а по відношенню до Chlamydiaсea виявляють лише слабку активність. Оскільки для пригнічення цих збудників потрібні великі разові та курсові дози антибіотиків широкого спектру, то найбільш ефективним і безпечним засобом лікування хворих на сифіліс та хламідіоз/мікоплазмоз є спочатку лікування препаратами пеніциліну, а потім, через 3-4 тижні (час, необхідний для відновлення функцій печінки, нирок, мікрофлори кишок) — лікування супутньої інфекції. При наявності у хворого на сифіліс гонореї, трихомоніазу, гарднерельозу і кандидозу, лікування всіх інфекцій проводиться разом, одночасно.

Лікування сифілісу у осіб, хворих на СНІД та у ВІЛ-інфікованих

Кількість ВІЛ-інфікованих в Україні зростає. Певна частина з них заражуються також й сифілісом. Характер перебігу сифілісу у ВІЛ-інфікованих на теперішній час не встановлено. Одні дослідники вказують, що клініка є типовою, другі — що має місце злоякісний перебіг. Безперечно встановлено, що стан імунодефіциту змінює клініку сифілісу і суттєво впливає на результати лікування. У ВІЛ-інфікованих рецидиви сифілісу після лікування трапляються досить часто. Вважається, що ВІЛ-інфіковані в разі зараження сифілісом мають підвищений ризик розвитку раннього нейросифілісу. Тому хворим на прихований сифіліс та активний сифіліс зі строком зараження більше 6 місяців, або з невстановленим строком, які також мають ВІЛ-інфекцію, показане обстеження ліквору.

Для лікування ВІЛ-інфіковнаих хворих на сифіліс можна рекомендувати підвищені курсові дози пеніциліну, які в 1,5-2 рази перевищують звичайні, та більш активне застосування неспецифічної (імунної) терапії. При наявності симптомів та ознак нейросифілісу у ВІЛ-інфікованих рекомендовано вводити пеніцилін у вену.

Резервні методи лікування хворих на сифіліс

Проблеми стійкості Treponema pallidum до специфічних препаратів вибору — пеніцилінів практично не існує. Не знайдено клінічних або мікробіологічних доказів того, що збудник сифілісу може мати бета-лактамази чи інші механізми, що знижують чутливість до антибіотиків. Тому поняття резервні методи лікування сифілісу пов’язане з нестерпністю пеніциліну з боку організму хворого. Оскільки токсичність пеніцилінів у порівнянні з багатьма іншими антибіотиками досить низька, тому мова йде про алергічні реакції на пеніцилін.

Перед початком пеніцилінотерапії пацієнт(ка) ретельно розпитується про лікарську нестерпність та інші алергічні реакції в анамнезі. На основі ретельного опитування всі хворі поділяються на дві групи:

• Група А — без алергії на пеніцилін в анамнезі.

• Група Б — з чітко встановленою наявністю алергії до пеніциліну в анамнезі.

Хворим групи А проводиться провокаційна проба на переносимість (введення внутрішньошкірно 0,1мл ізотонічного розчину, що містить пеніцилін 1:10 000 від терапевтичної концентрації). При позитивній внутрішньошкірній пробі, та при відсутності анафілактичних реакцій в анамнезі проводиться специфічна гіпосенсибилізація шляхом перорального призначення суспензії феноксіметілпеніциліну за відповідною схемою. Хворим групи Б провокаційні проби не проводяться, а призначається специфічний імунологічний тест (РАЛ — реакція агломерації лімфоцитів), яка дозволяє встановити сенсибілізацію in vitro. Хворим групи Б лікування проводиться лише в умовах стаціонару.

Слід пам’ятати, що відмовлятись від пеніцилінотерапії сифілісу треба лише за умови вираженої нестерпності, коли вживання цього антибіотика абсолютно небезпечне для хворого, незважаючи на специфічну десенсибілізацію. Є можливість розвитку анафілактичного шоку, синдрому Лайєла та інших подібних реакцій. У багатьох випадках, коли нестерпність проявляється лише висипом або незначним нездужанням, призначення антигістаміних препаратів, діуретиків, або кортикостероїдів дозволяє продовжити специфічну терапію. Конкретне рішення про відміну пеніциліну і перехід на резервні методи приймається за багатьох обставин (анамнез, клініка, стан організму, тощо). У практиці часто трапляються випадки, коли пеніцилін хворому на сифіліс не призначають тільки тому, що пацієнт вказав на нестерпність. Нестерпність повинна бути об’єктивно встановлена за допомогою специфічних імунологічних тестів — внутрішньошкірної проби та РАЛ з даною субстанцією. При наявності моноспецифічної позитивної реакції на пеніцилін рекомендовано спробувати провести специфічну десенсибілізацію, яка проводиться за відповідною методикою обов’язково в умовах стаціонару під наглядом алерголога.

Антибіотики резерву:

• доксициклін (вібраміцин, доксибене, юнідокс)

• еритроміцин

• азітроміцин (сумамед)

• спіраміцин (роваміцин)

• кларитроміцин (фромілід, клацид)

• цефтриаксон (роцефін, офрамакс, іфіцеф)

• цефотаксим (клафоран)

• цефуроксим (зінацеф, зіннат)

• цефіксим

Клініко-cерологічний контроль результатів лікування.

Серорезистентність

Клініко-серологічний контроль проводиться за місцем диспансерного обліку хворого (ШВД за місцем мешкання, або інша спеціалізована установа дерматовенерологічного профілю). Контроль здійснюється шляхом ретельного клінічного обстеження і постановки серологічних реакцій:

• реакції зв’язування комплементу з кардіоліпіновим і трепонемним антигенами плюс мікрореакція преципітації з кардіоліпіновим антигеном (стандартний комплекс класичних серореакцій — КСР);

• реакція імунофлуоресценції (РІФ);

• реакція іммобілізації трепонем (РІТ);

• імуноферментний аналіз (ІФА) — вибірковий і той, що підтверджує діагноз.

Періодичність та обсяг серологічного обстеження при контролі після лікування залежить від форми сифілісу та від динаміки негативації. Якщо негативація КСР та вибіркового ІФА підтверджується результатами РІФ, контроль припиняється раніше встановленого терміну.

Cерорезистентність — стан, коли після повноцінного лікування раннього сифілісу КСР залишаються позитивними більше ніж 1,5 роки для дорослих і більше ніж 9 місяців для дітей без тенденції до зниження титрів. Серорезистентість є лабораторною ознакою того, що остаточна санація організму від Treponema pallidum не настала і збудник залишився в організмі в неактивній формі без клінічних проявів. В цьому випадку призначається додаткове лікування. Позитивні серореакції після повноцінного лікування сифілісу зі строком зараження більше 2 років серорезистентністю не вважаються і не потребують додаткового специфічного лікування, якщо немає інших показань.

Лікування серорезистентності проводиться двома-трьома курсами з перервою 2-3 місяці за однією із запропонованих схем лікування сифілісу з строком зараження більше одного року, з обов’язковим неспецифічним (патогенетичним) лікуванням.

Хворі потребують ретельного обстеження для встановлення чинників, які могли призвести до серорезистентності: імунодефіцити, супутні захворювання, ВІЛ-інфекція, наркоманії-токсикоманії, алкоголізм, професійні отруєння, погане харчування та умови життя, тощо. На підставі результатів обстеження призначається комплексне лікування, спрямоване на корекцію виявлених розладів.

При цьому часто призначаються:

• імуномодулятори, біостимулятори (тимоген, левамізол, метилурацил, пірацетам);

• вітаміни, ферменти, мікроелементи;

• гепатотропні заходи (гемодез, гепабене, ліпамід, есенціале, карсил, гліцерам);

• опромінювання крові ультрафіолетовим світлом та лазером, мікрохвильове опромінювання надниркових залоз, магнітотерапія.

Тривалість, обсяг і періодичність клініко-серологічного контролю після лікування сифілісу

Діагноз	Тривалість Контролю (місяці)	Тип серо-реакцій	Періодич-ність (рази)	Примітки
Превентивне лікування	3	КСР, ІФА	1	При слабо пози-тивних, або сум-нівних результа-тах РІФ до ліку-вання ставиться РІФ
Первинний серонегатив-ний	6	КСР, ІФА	2	Кожні 3 місяці, вагітним, дітям кожного місяця
		РІФ	1	Через 6 місяців, вагітним кожних 2 місяці
Всі форми зі строком зараження до 6 місяців	12-18	КСР, ІФА	4-6	Кожні 3 місяці з визначенням тит-рів, вагітним, ді-тям кожного міся-ця
		РІФ	2-3	Кожні 6 місяців з визначенням тит-рів, вагітним, ді-тям кожних 3 місяці
		РІТ	1	Після негативації КСР, вагітним, дітям кожних 2 місяці
Від 6 місяців до 1 року	18-24	КСР, ІФА	6-9	Кожні 4 місяці з визначенням тит- рів, вагітним, ді-тям кожних 2 місяці
		РІФ	3-4	Кожні 6 місяців з визначенням тит-рів, вагітним, ді-тям кожних 3 місяці
		РІТ	2	Після негативації КСР, потім через 3 місяці
Більше 1 року	24-30	КСР, ІФА	9-12	Кожні 6 місяців з визначенням тит-рів, вагітним, ді-тям кожних 3 місяці
		РІФ	4-6	Кожні 6 місяців з визначенням тит-рів, вагітним, ді-тям кожних 3 місяці
		РІТ	3	Після негативації КСР, потім через 3 та 6 місяців
Серорезис-тентність	36-48, або більше	КСР, ІФА	Визначається лікарем, але не рід-ше, ніж кожних 3 місяці	Кожні 3 місяці з визначенням тит-рів
		РІФ	Визначається лікарем, але не рід-ше, ніж кожних 6 місяців	Кожні 6 місяців з визначенням тит-рів
		РІТ	Визначається лікарем, але не рід-ше, ніж кожних 6 місяців	Кожні 6 місяців з визначенням тит-рів

Зняття з обліку хворих на сифіліс

По закінченні клініко-серологічного нагляду всі хворі незалежно від форми сифілісу підлягають обстеженню терапевта, невропатолога, окуліста, отоларинголога.

Всім хворим на сифіліс у разі початку лікування пізніше 6 місяців після зараження рекомендується лікворологічне обстеження.