Неалкогольная жировая болезнь печени

Определение.

Понятие неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий:

• жировую дистрофию (стеатоз печени),

• жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный или метаболический стеатогепатит – НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз).

Стеатоз печени (жировая дистрофия) – это описательный термин, означающий накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах. Стеатоз может быть очаговым или диффузным.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – клинический синдром стеатоза и воспаления печени, который устанавливается по результатам биопсии печени, после исключения других причин заболевания печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса.

Этиологические факторы и факторы риска.

Выделяют случаи первичного и вторичного стеатоза печени и НАСГ (таблица 20). Первичный НАСГ, как правило, ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме. Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, - ожирение, сахарный диабет типа 2 и гиперлипидемии.

Ожирение – тесно связанное с НАЖБП состояние, большинство пациентов с этим заболеванием имеют превышение индекса массы тела на 10-40%, хотя до 25% больных могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства инсулинорезистентности. Высокая степень ожирения и тяжесть инсулинорезистентности увеличивают риск развития НАСГ. Патологическое (II-III ст.) ожирение в 95-100% случаев сочетается с развитием стеатоза и в 20-47% - с НАСГ.

Сахарный диабет типа 2 (или нарушение толерантности к глюкозе) ассоциируется с НАЖБП в 75% случаев: у 60% больных верифицируется ЖД, у 15% - НАСГ.

С развитием НАЖБП ассоциируется и целый ряд нарушений липидного обмена: гиперлипидемия диагностируется у 20-80% больных НАСГ.

Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается на фоне некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции.

Отмечены случаи развития НАСГ на фоне недостаточности альфа-1-антитрипсина.

Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторов риска развития заболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности.

Таблица 20.

Этиологические факторы стеатоза и неалкогольного стеатогепатита

Первичный НАСГ

Вторичный НАСГ

Ожирение Сахарный диабет (в особенности - синдром резистентности к инсулину) Гиперлипидемия

Лекарственные препараты: амиодарон, метотрексат, тамоксифен, ГКС, синтетические эстрогены, тетрациклин, НПВС (аспирин, ибупрофен), вальпроат натрия, нифедипин (?), дилтиазем (?) и пр. Синдром мальабсорбции (как следствие наложения илео-еюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки и пр.). Быстрое похудание. Длительное (свыше 2 нед.) парентеральное питание (в особенности - не содержащее жиров или не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров). Смешанные нарушения (синдром избыточного бактериального обсеменения кишечника (на фоне дивертикулеза тонкой кишки и пр.)). Абеталипротеинемия. Липодистрофия конечностей; Болезнь Вильяма-Крисчена. Болезнь Вильсона-Коновалова.

Патогенез.

Патогенез стеатоза печени и НАСГ недостаточно изучен. Принято считать, что стеатоз печени является ступенью, предшествующей развитию стеатогепатита.

Избыточное накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах и звездчатых клетках) может быть следствием:

• Повышения поступления свободных жирных кислот в печень;

• Снижения скорости β-окисления свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях печени;

• Повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;

• Снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и экспорта триглицеридов в составе ЛПОНП.

Первичный НАСГ. У пациентов с избыточной массой тела имеются более выраженные запасы СЖК в организме, и нередко повышенное содержание СЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточно характерна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину. Уровень инсулина крови нередко повышен. Инсулин активизирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость бета-окисления СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом, при синдроме резистентности к инсулину содержание жира в органе может возрастать.

Вторичный НАСГ. При синдроме мальабсорбции патогенетическое значение имеют дефицит поступления пищевых факторов (метионина, холина, необходимых для синтеза лецитина, обеспечивающего тонкое диспергирование липидов в клетке), а также быстрое похудание (повышенная мобилизация СЖК из жировых депо). Исследованы некоторые механизмы развития вторичного лекарственного НАСГ (аспирин, вальпроат натрия, тетрациклин, амиодарон эстрогены).

Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ также связана с накоплением потенциально токсичных СЖК в цитоплазме в результате дефектов бета-окисления.

Морфологическое исследование печени.

Гистологические изменения в печени при НАСГ объединяют признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза, внутридолькового воспаления и фиброза.

Диагностика.

Лабораторные данные. Наиболее часто выявляется повышение активности сывороточной АЛАТ в 2-3 раза и АСАТ в 2-10 раз по сравнению с нормой. Оценка соотношения АСАТ/АЛАТ не позволяет провести различия между алкогольным гепатитом и НАСГ. Соотношение АСАТ/АЛАТ, превышающее «3», обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ, свыше «1» - у 40 % пациентов. Нормальная активность аминотрансфераз не исключает наличия стеатоза печени и НАСГ.

Гипербилирубинемия, в пределах 25 - 35 ммоль/л, имеет место в 12% - 17% случаев, чаще уровень сывороточного билирубина сохраняется в пределах нормы. Активность щелочной фосфатазы умеренно повышена у 40% - 60% пациентов. Нарушение белковосинтетической функции печени малохарактерно для НАСГ. При мелкокапельном стеатозе может наблюдаться снижение протромбинового индекса.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 13% - 30% больных, антитела к ядерному антигену в титре 1:40 - 1:320 – у 40% больных. Антитела к гладкой мускулатуре отсутствуют.

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия) выявляется примерно у 20% больных. В группе пациентов с избыточным весом нарушения липидного обмена обнаруживаются более чем в половине случаев. Характерно, что при гипертриглицеридемии НАСГ развивается чаще, чем при гиперхолестеринемии.

У 30-60% больных НАСГ возможно повышение активности ЩФ и ГГТП, обычно не более чем до 2 норм. Более того, в клинических исследованиях повышение ГГТП более чем в 2 раза выше нормы считается критерием исключения НАСГ.

Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические нарушения для НАСГ не характерны.

Инструментальные методы обследования. УЗИ и компьютерная томография позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии.

Радионуклидное сканирование с коллоидом серы, меченным ^99mTc, позволяет визуализировать очаговый стеатоз как дефекты накопления изотопа.

С помощью методов визуализации не представляется возможным провести различия между стеатозом печени и НАСГ.

С помощью ФГДС исключается варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени.

Биопсия печени проводится при наличии показаний.

Клиника.

Главная особенность НАЖБП и НАСГ – это малосимптомность. Средний возраст больных на момент диагностики НАСГ составляет 50 лет.

Чаще всего болезнь выявляется случайно на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическим синдромом.

Нередко повышение активности трансаминаз или "бессимптомная" гепатомегалия выявляются у больных сахарным диабетом типа 2 или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, при желчнокаменной болезни (10-15%), у лиц, получающих гиполипидемическую терапию (5-13%). Инсулин-независимый сахарный диабет обнаруживается у 25% - 75% пациентов.

Симптомы НАЖБП неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. У большинства пациентов симптомы, характерные для заболеваний печени, могут отсутствовать. Астения - наиболее частый симптом, выявляемый у пациентов с НАСГ. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий, а также обморока, гипотензии, шока (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении туморнекротизирующего фактора).

Весьма характерной составляющей клинической картины НАЖБП является наличие симптомокомплекса дисфункции желчевыводящих путей - до 30% больных НАСГ предъявляют жалобы на боли, дискомфорт в правом подреберье, связанные с приемом пищи.

Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ (65%-80%), - женщины, и большинство из них имеет избыточную массу тела, на 10-40% превышающую идеальную (ИМТ >30 кг/м²). Индекс массы тела выступает как единственный независимый фактор для оценки степени жировой инфильтрации печени.

Гепатомегалия выявляется более чем у половины (50-75%) больных. Увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев. Желтуха, асцит, «печеночные знаки» выявляются редко.

Снижение мышечной массы имеет место у 15-30% больных, однако трудно диагностируется из-за ожирения.

Дифференциальный диагноз.

Клинико-биохимические маркеры НАЖБП недостаточно специфичны. Программа обследования пациента направлена на исключение других заболеваний печени:

• Исключить вирусную инфекцию (исследовать маркеры вирусных гепатитов);

• Исключить болезнь Вильсона-Коновалова (исследовать уровень церулоплазмина крови);

• Целесообразно исключить врожденную недостаточность альфа-1-антитрипсина;

• Исключить идиопатический (генетический) гемохроматоз (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);

• Исключить аутоиммунный гепатит (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследование антимитохондриальных антител и LKM-I).

Основой диагностики НАЖБП служит морфологическое исследование печени, однако, без учета данных анамнеза (исключения употребления пациентом алкоголя в гепатотоксической дозе - более 20 мл этанола в сутки) по гистологической картине невозможно провести различие между алкогольным гепатитом и НАСГ.

Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.

Диагностика первичного НАСГ требует исключения воздействия лекарств, обладающих способностью индуцировать вторичный НАСГ.

Лечение.

Не разработано строгих схем ведения пациентов с НАЖБП. При выборе лечебного подхода учитывается наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска. Ожирение, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия - основные состояния, ассоциированные с развитием НАЖБП и соответственно, лечение и/или профилактика этих состояний приводят к улучшению течения заболевания печени. Отмечено, что коррекция основных проявлений метаболического синдрома (уменьшение степени ожирения, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности, дислипидемии, гиперурикемии) сочетается с позитивной динамикой функциональных печеночных тестов.

Диетические рекомендации: постепенное, умеренное похудание наиболее эффективно в случаях развития НАЖБП на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, снижением индекса гистологической активности. При этом безопасным и эффективным является снижение веса не более 1,6 кг/нед, что достигается при суточном калораже 25 кал/кг/сут и активных физических упражнениях. Резкое похудание может вести к ухудшению течения болезни.

Принципы лечения больных НАЖБП основываются на необходимости активного лечения только пациентов с прогрессирующим течением или высоким риском прогрессии заболевания.

Очевидно, что большая часть пациентов с НАЖБП характеризуется мягким, благоприятным течением болезни. Таким пациентам показана терапия, сочетающая в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, иммуномодуляцию, обеспечивающую противовоспалительную активность, а также направленная в основном на купирование проявлений дискинезии желчевыводящих путей.

Возможно применение гепатопротекторов: урсосана (урсодеоксихолевой кислоты), эссенциальных фосфолипидов (эссенциале Н, эссливер форте), силимарина, карсила, комбинированного препарата "гепабене".

Пациентам с гиперлипидемиями показано наблюдение и возможна специфическая липидснижающая терапия. Изучение гиполипидемической терапии выявило ее малоэффективность в отношении НАЖБП: назначение статинов (аторвастатин, симвастатин) и/или фибратов (ципрофибрат, фенофибрат) приводит к нормализации трансаминаз у части пациентов, не сопровождающееся достоверными гистологическими изменениями. Вместе с тем, следует помнить, что прием препаратов этих групп может сопровождаться повышением АЛАТ, АСАТ, ЩФ, ГГТП, а в редких случаях- появлением желтухи и развитием гепатита.

Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБ. Это послужило предпосылкой к изучению эффективности применения инсулиновых сенситайзеров (метформина и росиглитазона) при НАЖБП. Описано центральное, аноректическое действие метформина, приводящее к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела.

Важное значение имеет выбор антигипертензивного препарата, который не только должен эффективно снижать высокий уровень АД, но и уменьшать инсулинорезистентность и симпатическую активность, улучшать метаболизм глюкозы, не оказывать отрицательного влияния на другие виды обмена.

В условиях прогрессирования печеночной недостаточности может потребоваться проведение ортотопической трансплантации печени.

Прогноз.

Течение крупнокапельного стеатоза печени с явлениями стеатогепатита обычно относительно доброкачественное. При мелкокапельном стеатозе темпы прогрессирования поражения печени выше, прогноз более серьезный.

Среди наиболее значимых факторов риска прогрессирования фиброза печени с исходом в цирроз выделены: пожилой возраст, тучность, сахарный диабет, соотношение активности АСАТ/АЛАТ > 1.