Алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени (АБП) относится к числу наиболее актуальных проблем современной гепатологии.

Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 40–80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5лет. Это количество содержится в 100–200 мл водки (крепостью 40%), 400–800 мл сухого вина (крепостью 10%), 800–1600 мл пива (крепостью 5%). Вместе с тем данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день. Развитие АБП не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.

Факторы, способствующие развитию АБП:

1. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы, обусловливающей более активный печеночный метаболизм этанола.

2. Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. Риск АБП повышен у лиц с высокой активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью ацетальдегиддегидрогеназы.

3. Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов. Дефицит питания способствует прогрессированию АБП, однако полноценное питание не предотвращает алкогольное повреждение печени.

4. Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

5. Повышение токсичности ксенобиотиков. Злоупотребление алкоголем ведет к усилению гепатотоксического действия таких веществ, как парацетамол, изониазид, нитрозамины и др.

Патогенез (механизмы повреждения печени).

1. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием как АДГ, так и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. К основным этим эффектам относятся:

• усиление перекисного окисления липидов;

• нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;

• подавление репарации ДНК;

• нарушение функции микротрубочек;

• образование комплекса с белками;

• стимуляция продукции супероксида нейтрофилами;

• активация комплемента;

• стимуляция синтеза коллагена.

2. Нарушение липидного обмена.

3. Нарушение функции митохондрий.

4. Повышение клеточного редокс-потенциала.

5. Гипоксия и фиброз.

6. Иммунные механизмы.

Классификация.

Формы АБП. Выделяют три основные формы АБП: стеатоз, гепатит и цирроз.

Наиболее частой формой повреждения печени является стеатоз.

Алкогольный гепатит и цирроз развиваются приблизительно у 15-20% больных хроническим алкоголизмом.

Многие специалисты считают, что большинство пациентов с циррозом печени проходят стадию алкогольного гепатита. У некоторых больных цирроз развивается за счет окклюзии терминальных печеночных венул, т.е. развития перивенулярного фиброза, который может быть уже на стадии стеатоза и приводить к формированию цирроза печени, минуя стадию гепатита.

Клиническая картина АБП.

Клинические признаки АБП варьируют от полного отсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелых форм поражения печени с симптомами печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Пациенты часто предъявляют жалобы на слабость, отсутствие аппетита, тошноту и рвоту, нарушение ритма сна и бодрствования, снижение либидо, повышение температуры тела и т.д. Патогномоничных для АБП физикальных признаков нет. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявить гинекомастию, гипогоиадизм, контрактуру Дюпюитрена, белые ногти, периферическую полинейропатию, сосудистые звездочки, пальмарную эритему, асцит, спленомегалию, расширение подкожных вен брюшной стенки.

Только по физикальным данным нельзя дифференцировать АБП от других форм повреждения печени.

Стеатоз печени у многих больных протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при обследовании. В других случаях пациенты указывают на анорексию, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. При пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Биохимические показатели без существенных отклонений от нормы, при УЗИ выявляется характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени. В сложных случаях диагноз подтверждается гистологически.

Острый алкогольный гепатит. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Необходимо помнить, что острый алкогольный гепатит нередко развивается после тяжелого запоя у больных с уже существующим циррозом печени, что обусловливает суммирование симптоматики и значительно ухудшает прогноз.

Латентная форма, как следует из ее названия, не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем. Для подтверждения диагноза требуется биопсия печени.

Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечается выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом предреберье, тошнота рвота, диарея, похудание, желтуха; последняя не сопровождается кожным зудом. Приблизительно у половины больных наблюдается ремиттирующая или постоянная лихорадка, часто достигающая фебрильных цифр. Печень увеличена почти во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью (при циррозе бугристая), болезненна. Выявление выраженной спленомегалии, асцита, телеангиэктазий, пальмарной эритемы, астериксиса свидетельствует о наличии фонового цирроза. Часто развиваются сопутствующие бактериальные инфекции: мочевая инфекция, спонтанный бактериальный перитонит, септицемия.

Холестатическая форма наблюдается в 5–13% случаев и сопровождается выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. При наличии лихорадки и боли в правом подреберье клиническая картина трудноотличима от острого холангита.

Фульминантный гепатит отличается быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности. Смерть наступает обычно в состоянии печеночной комы. Кроме печеночной недостаточности, причинами смерти могут явиться жировая эмболия легких и гипогликемия.

Хронический алкогольный гепатит. Диагностика этой клинической формы АБП целесообразна у больных с нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, а также гистологическими признаками гепатита при отсутствии признаков цирротической трансформации.

Алкогольный цирроз печени. Формирование цирроза у больных АБП может происходить без стадии выраженного воспаления, и нередко диагноз устанавливается только при появлении симптомов декомпенсации. Диспепсический синдром, появившийся на ранних стадиях, сохраняется и усиливается. При объективном исследовании обращают внимание выраженная гепатомегалия при умеренном увеличении селезенки, яркие телеангиэктазии, гинекомастия. Асцит появляется в среднем раньше, чем при вирусном циррозе. Энцефалопатия может носить смешанный характер. Установке правильного диагноза помогает мультиорганное поражение, свойственное хронической интоксикации этанолом.

Диагностика.

Важнейшая задача диагностики АБП – тщательный сбор алкогольного анамнеза. Учитывая склонность пациентов скрывать свое злоупотребление спиртными напитками, для практического применения предложены анкеты, из которых наибольшей известностью пользуется CAGE (аббревиатура составлена по ключевым словам вопросов на английском языке):

1. Чувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков?

2. Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками?

3. Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?

4. Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?

Каждому положительному ответу на вопрос присваивается 1 балл; 2 набранных балла и более указывают на скрытое пристрастие к алкоголю.

При объективном исследовании следует обращать внимание на оказываемые алкогольные стигмы, к которым относятся расширение сосудов носа и склер, увеличение околоушных желез, атрофия мышц плечевого пояса, яркие сосудистые звездочки, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек, чувствительная гепатомегалия. Мультиорганное поражение у больных алкоголизмом включает периферическую полинейропатию, энцефалопатию, миокардиопатию, хронический панкреатит, нефропатию и другие нозологические формы.

Основные лабораторные признаки АБП перечислены в таблице 19.

Таблица 19

Типичные лабораторные признаки АБП

Сывороточные ферменты	ACАT > АЛАТ Повышение ГГТП и щелочной фосфатазы
Метаболические нарушения	Гипергликемия Гипертриглицеридемия Гиперурикемия Электролитные нарушения (низкий уровень калия, магния и фосфора)
Тесты, отражающие состояние функции печени	Сывороточный альбумин, билирубин и протромбиновое время (протромбиновый индекс) обычно изменяются только при выраженном повреждении печени
Гематологические показатели	Макроцитарная анемия. Количество лейкоцитов обычно повышено (нейтрофильный лейкоцитоз до 15-20 тыс. в 1 мкл). Количество тромбоцитов колеблется от нормального до низкого. При алкогольном гепатите возможны лейкемоидные реакции. Повышение СОЭ (до 40-50 мм/ч).

Необходимо обращать внимание на активность печеночных ферментов: активность трансаминаз возрастает умеренно (обычно не более 6 норм), при этом соотношение АСАТ/АЛАТ превышает 2.

Билирубин повышается преимущественно за счет прямой фракции, достигая особенно высоких показателей при холестатической форме. Многократно повышается активность ГГТП при холестатической форме вместе с щелочной фосфатазой. Диагностически значимым является повышение концентрации ГГТП с ее последующим снижением на фоне воздержания от приема алкоголя.

Обычно значительно повышена концентрация IgA. При наличии цирроза и тяжелом течении алкогольного гепатита нарастают биохимические признаки печеночной недостаточности.

В последние годы в качестве нового маркера алкогольной интоксикации предложен безуглеводистый (десиализированный) трансферрин, повышение концентрации которого в крови происходит при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки.

Биопсия подтверждает наличие поражения печени, устанавливает его стадию и позволяет во многих случаях подтвердить его алкогольную этиологию.

Лечение. Первым и обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к обратному развитию патологических изменений в печени.

Диета. Учитывая сниженный нутритивный статус злоупотребляющих алкоголем лиц, важным компонентом лечения является адекватное поступление питательных веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки, с содержанием белка 1г на 1кг массы тела и достаточным количеством витаминов (в составе продуктов или мультивитаминных препаратов). При анорексии применяется энтеральное зондовое или парентеральное питание. При легких и среднетяжелых формах АБП определенный эффект могут дать анаболические стероиды.

Лекарственная терапия.

1. Кортикостероиды. Мета-анализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал клиническую эффективность кортикостероидов у больных тяжелым острым алкогольным гепатитом при отсутствии инфекционных осложнений и гастроинтестинального кровотечения.

2. Урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Имеются указания на улучшение клинико-биохимической и гистологической картины на фоне применения у больных АБП урсодеоксихолевой кислоты, что, вероятно, связано не только с ее антихолестатическим эффектом, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. Безусловно, назначение УДХК показано пациентами с холестатическим вариантом острого алкогольного гепатита. Помимо это­го получены данные о выраженном иммуномодулирующем эффекте УДХК, снижении уровня перекисного окисления липидов и усиления антиоксидантной защиты у больных с алкогольным гепа­титом. Результаты нескольких многоцентровых кон­тролируемых исследований прямо указывают на защит­ное действие препарата на мембраны гепатоцитов: на фоне терапии отмечалось улучшение клиничес­кого течения заболевания (уменьшение астенического син­дрома, кожного зуда), нормализация маркеров цитолиза (АЛАТ, АСАТ), улучшение гистоло­гической картины печени (уменьшение внутрипеченочного холестаза и регрессия признаков жирового гепатоза). Режим дозирования урсосана составляет 10 мг/кг/сут, что в среднем соответствует 2-3 капсулам в день (500-750 мг).

3. Адеметионин (гептрал, гептрол). Имеются данные об улучшении клинико-биохимических показателей при алкогольных поражениях печени. Адеметионин выступает как антиоксидант, оказывает детоксицирующий эффект, ускоряет регенерацию ткани печени и замедляет развитие фиброза. Важным аспектом использования этого препарата яв­ляется его антидепрессивное действие, так как эмоцио­нальные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента.

4. Эссенциальные фосфолипиды. Механизмы действия эссенциальных фосфолипидов достаточно разнообразны и включают помимо восстановления структуры клеточных мембран улучшение молекулярного транспорта, деления и дифференцировки клеток, стимуляцию активности различных ферментных систем, антиоксидантные и антифибротические эффекты.

5. Препараты расторопши (карсил, силимарин, гепабене и др.). Механизм действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран.

6. Пропилтиоурацил. Механизм действия связан с уменьшением гипоксического повреждения печени, возникающего на фоне хронической алкогольной интоксикации.

Трансплантация печени – единственный эффективный метод лечения терминальных стадий поражения печени, в том числе и АБП.

Прогноз. Прогностическое значение при АБП имеет преимущественно скорость развития и прогрессирования цирроза, за исключением случаев тяжелого острого алкогольного гепатита, прогностические критерии которого изложены выше.

Алкогольный цирроз развивается обычно медленно, и прогноз при нем значительно лучше, чем при циррозах другой этиологии. К неблагоприятным гистологическим прогностическим признакам относятся внутрипеченочный холестаз и перивенулярный фиброз. Наиболее неблагоприятный прогноз у больных острым алкогольным гепатитом, развившимся на фоне цирроза: летальность среди таких больных достигает 50%. Существенно снижает выживаемость больных АБП сопутствующая инфекция вирусами гепатитов В и С, в том числе за счет повышения риска развития ГЦК.