Классификация хронических вирусных гепатитов

(А.Г.Рахманова с соавт., 1997)

Этиология	Фаза	Степень активности	Стадия
1.Хронические вирусные гепатиты В. С, D и микст 2.Хронический вирусный гепатит неверифи- цированный (неуточненной этиологии)	При верифициро- ванном ХВГ: 1.Репликативная 2.Нерепликативная (интегративная) При неверифици- рованном ХВГ: 1.Обострение 2.Ремиссия	1.Минимальная 2.Слабо выраженная 3.Умеренно выраженная 4.Выраженная	0 – без фиброза 1 – слабо выраженный фиброз 2 – умеренный фиброз с портопортальными септами 3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами 4 – цирроз печени, степень тяжести которого определяется выраженностью портальной гипертензии и печеночной недостаточности

Клинические проявления при хронических гепатитах обусловлены разнообразными нарушениями функции печени и неспецифическими проявлениями. Некоторые патологические симптомы характерны для хронических заболеваний, другие выявляются как при острых, так и при хронических заболеваниях печени.

Астено-вегетативный синдром: общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и настроения, эмоциональная лабильность, раздражительность и другие. Является неспецифическим, но наиболее часто встречаемым и постоянным в клинике хронического гепатита.

Диспепсический синдром обусловлен дефицитом поступления в кишечник желчных кислот (связан с сопутствующей дискинезией желчного пузыря и сфинктера Одди) и может проявляться снижением аппетита, неприятным вкусом во рту, отрыжкой, тошнотой, рвотой, метеоризмом, расстройством стула (запоры или поносы).

Желтуха – пожелтение кожи, склер и других тканей, связанное с чрезмерным количеством билирубина в крови. Желтушность склер и кожи становится очевидной при уровне билирубина, превышающем 3 мг/дл.

Для развития желтухи основными являются следующие факторы:

• избыточное накопление билирубина в гепатоците;

• нарушение захвата билирубина и его транспорта в гепатоците;

• дефект связывания билирубина;

• дефект каналикулярной экскреции билирубина в желчь или обструкция основных желчных протоков, препятствующая его поступлению в тонкую кишку.

Выделяют 3 типа желтухи: надпеченочная (характерно изолированное повышение билирубина); печеночная (острая и хроническая); холестатическая (с расширением или без расширения желчных протоков).

При хронических гепатитах встречаются 2 типа желтухи: печеночная и холестатическая.

Печеночная желтуха обычно развивается быстро: окраска кожи, склер, тканей имеет оранжевый оттенок; субъективно выражены слабость и недомогание, имеется печеночная недостаточность различной степени. В крови повышен уровень сывороточных трансаминаз, снижены альбумин и факторы свертывания крови.

Холестатическая (подпеченочная) желтуха обусловлена нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Основной симптом – кожный зуд.

Возможными причинами надпеченочной желтухи могут быть: гемолиз, нарушение метаболизма билирубина (синдром Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона). Желтуха имеет лимонный оттенок, отмечается повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной (непрямой) фракции; при этом значения сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы нормальны, в моче билирубин не определяется.

Холестаз – клинический и биохимический синдром, развивающийся в результате нарушения оттока желчи и уменьшения количества желчи, поступающей в 12-перстную кишку. Термин «холестаз» предпочтительнее термина «обтурационная (механическая) желтуха», поскольку механическая обструкция не всегда имеет место.

Блок транспорта желчи может находиться где-то между гепатоцитом и ампулой фатерова соска, что позволяет подразделять холестаз на внутрипеченочный и внепеченочный. Выделяют острый (например, индуцированный лекарственными препаратами) и хронический (например, обусловленный первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом) холестаз.

В основе внутрипеченочного холестаза может лежать нарушение секреции желчи гепатоцитом (гепатоцеллюлярный холестаз) или повреждение внутрипеченочных желчных протоков, вызывающее развитие синдрома исчезающих желчных протоков.

К основным клиническим симптомам острого и хронического холестаза относятся: кожный зуд, может быть желтуха, мальабсорбция пищевых жиров и жирорастворимых витаминов.

При хроническом холестазе отмечаются сопутствующие клинические симптомы: печеночная остеодистрофия - проявляется болью в костях и частыми переломами; ксантомы и ксантелазмы; плохая адаптация к темноте; мозжечковая атаксия и дисфункция задней части ствола мозга; геморрагический синдром.

К внепеченочным эффектам холестаза относятся: снижение сосудистого сопротивления и сердечного выброса, острая почечная недостаточность, нарушения в свертывающей системе крови и развитие геморрагий, плохое заживление кожных ран с повышенным риском развития септических состояний. Они могут существовать латентно и проявляться при стрессовых для больного ситуациях (хирургические манипуляции, кровопотеря, дегидратация и др.).

Болевой синдром. Боли при заболеваниях печени локализуются в области правого подреберья, иногда в эпигастральной области и в зависимости от вызывающих причин имеют различный характер. При быстром и значительном увеличении печени, ведущем к растяжению глиссоновой капсулы, характерны длительные, тупые, ноющие боли или ощущение тяжести, давления, распирания в области правого подреберья. Возможна иррадиация в правое плечо, правую лопатку, межлопаточное пространство. Приступообразный характер боли характерен для желчной (печеночной) колики.

Гепатолиенальный синдром: гепатомегалия и спленомегалия. Увеличение печени указывает на ее первичное или вторичное поражение, но отсутствие гепатомегалии не исключает наличия патологии печени. Диагностируется увеличение печени и селезенки при общем осмотре пациента: перкуссия и пальпация и подтверждается объективными диагностическими исследованиями - УЗИ, компьютерная томография и другими.

Значительное увеличение селезенки обычно сопровождается повышением ее функции – гиперспленизм, что может проявляться изменениями в общем анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и геморрагическими проявлениями.

Кожные и костные изменения: сосудистые звездочки, пальмарная эритема (печеночные ладони), малиновый язык (печеночный язык), белые ногти, пальцы в виде «барабанных палочек». Появление сосудистых звездочек и пальмарной эритемы традиционно связывают с избытком эстрогенов, оказывающих дилатирующее действие на артериолы.

Гематологические нарушения. Болезни печени часто сопровождаются различными гематологическими нарушениями. Нарушения свертывающей системы крови: дефицит свертывающих факторов II, VII, IX, X; изменение протромбинового времени (индекса); дисфибриногенемия; диссеминированная внутрисосудистая коагуляция. Клинически эти нарушения проявляются повышенной кровоточивостью (например, десен при чистке зубов) и наклонностью к кровотечениям (желудочно-кишечные, маточные и др.), геморрагическими высыпаниями на коже.

Анемия может быть связана непосредственно с хроническим заболеванием печени, а также с кровопотерей, гемолизом, супрессией костномозгового кроветворения.

Системные проявления наиболее характерны для хронического вирусного гепатита, аутоиммуного гепатита, первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита. К системным проявлениям относятся: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хашимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.

Клинические проявления портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии, асцит, эндокринные изменения, нарушения функции почек и водно-электролитного баланса, гемодинамические нарушения чаще встречаются при циррозе печени и рассмотрены в разделе «Цирроз печени».

Лабораторная диагностика болезней печени.

В клинической практике именно измененные лабораторные показатели часто являются отправным пунктом для проведения дифференциального диагностиче­ского поиска и определения формы патологии печени. Лабораторные показатели позволяют судить о тяжести патологического процесса в печени, прогнозировать течение заболевания, а также оценивать эффективность проводимой терапии.

Первичное обследование пациента включает: общий анализ крови и мочи, сывороточные холестерин, общий белок и белко­вые фракции, АСАТ, АЛАТ, ЩФ, ГГТП, сывороточные иммуноглобулины, железо, группу крови, резус-фактор, амилазу крови, копрограмму, ана­лиз кала на скрытую кровь, гистологическое исследование биоптата печени (по показаниям), вирусные маркеры (HBsAg, НВеAg, антитела к вирусам гепатита D и С), УЗИ печени, желч­ного пузыря, поджелудочной железы и селезенки.

В зависимости от предполагаемого диагноза и с целью исклю­чения других заболеваний нередко возникает необходимость исследовать в сыворотке крови содержание мочевой кислоты, меди, калия, натрия, антинуклеарные, антигладкомышечные, антимитохондриальныеидр. аутоантитела, альфа-фетопротеин, DNA (ДНК) вируса гепатита В и RNA (РНК) вируса гепатита С.

По показаниям проводят и другие исследования: ферритин и церулоплазмин в крови, медь в моче (24-часовая экскреция меди при подозрении на болезнь Коновалова-Вильсона), ток­сические вещества в крови, коагулограмму, ЭФГДС, чрезкожную биопсию печени, ЭРХПГ, компью­терную томографию.

Маркеры вирусного гепатита. При подозрении на ХВГ больного обследуют вначале на скрининговые маркеры HBV (HBsAg, a-HBcor суммарные) и HCV (a-HCV суммарные). Подробнее см. разделы «Хронический вирусный гепатит В» и «Хронический вирусный гепатит С».

Функциональные пробы печени.

1. Билирубин крови: определение уровня сывороточного билирубина, его прямой и непрямой фракций. Билирубин в моче – в норме отсутствует. Билирубинурия может служить ранним признаком заболеваний печени, например, при остром вирусном гепатите появляется раньше, чем желтуха. Уробилиноген – в норме присутствует в моче в следовых количествах. Повышается при гемолизе, исчезает при билиарной обструкции.

2. Аминотрансферазы сыворотки крови. Повреждение гепатоцитов сопровождается выходом в кровь их внутриклеточных энзимов. В число наиболее важных индикаторов гепатоцеллюлярного повреждения (воспаление или некроз клеток) входят аланиновая аминотрансфераза (АЛАТ) и аспарагиновая аминотрансфераза (АСАТ). АЛАТ является более чувствительным и специфичным маркером повреждения печеночных клеток, чем АСАТ. Степень повышения активности ферментов обычно напрямую связана с объемом поражения органа, но не может служить прогностическим фактором исхода заболевания.

3. Щелочная фосфатаза (ЩФ) крови. ЩФ печени является одним из изоэнзимов ЩФ, который входит в состав мембраны печеночных канальцев. Повышение ее показателей отражает внутри или внепеченочную обструкцию в системе желчевыведения.

4. Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП). ГГТП обнаруживается в разных органах, однако, наиболее высокие ее концентрации выявляются в эпителиальных клетках, окружающих желчные канальцы. ГГТП является чувствительным, но не специфичным индикатором гепато-билиарных заболеваний.

5. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). В настоящее время измерение ЛДГ, и ее более специфичного изоэнзима ЛДГ₅, редко проводится в гепатологической практике. Высокий уровень ЛДГ обнаруживается при гепатоцеллюлярных некрозах, шоковой печени, раке печени, гемолизе. При острых вирусных гепатитах отношение АЛАТ/ЛДГ обычно превышает 1,5, тогда как при шоковой печени и отравлении ацетаминофеном (парацетамолом) это отношение менее 1,5.

6. 5-нуклеотидаза. Концентрация 5НТ в крови коррелирует с содержанием ЩФ. Повышение 5НТ сыворотки в сочетании с увеличением ЩФ специфично для гепато-билиарной патологии и более информативно, чем значение ГГТП.

7. Холестерин и желчные кислоты сыворотки крови. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина, конъюгируются глицином или таурином и экскретируются в желчь. Выявление повышенного уровня холестерина и желчных кислот в сыворотке может служить наиболее ранним индикатором холестаза. Нормальное содержание желчных кислот при наличии гипербилирубинемии указывает на гемолиз или синдром Жильбера.

8. Протеины крови. Большинство белков, циркулирующих в крови, синтезируется печенью.

Альбумин. Является наиболее важным белком, который составляет 65% от общего белка сыворотки крови. Гипоальбуминемия является следствием снижения синтеза альбумина, или увеличения объема плазмы. При хронических заболеваниях печени гипоальбуминемия коррелирует с тяжестью заболевания.

Глобулины. Повышение содержания глобулинов часто наблюдается при хронических заболеваниях печени, однако этот симптом не является специфичным только для этой патологии. Преимущественное повышение той или иной фракции иммуноглобулинов может косвенно указывать на этиологию заболевания печени: повышение IgG характерно для аутоиммунного гепатита, повышение IgM – для первичного билиарного цирроза, повышение IgA – для алкогольного поражения печени.

Белково-осадочные пробы. При заболеваниях печени, вследствие диспротеинемии изменяются белково-осадочные пробы. Тимоловая проба имеет тенденцию к повышению, чувствительна к повышенному уровню гамма- и бета-глобулинов, неспецифична для заболеваний печени, может быть повышена при гломерулонефрите, диффузных болезнях соединительной ткани и других заболеваниях. Сулемовая проба снижается до 1 мл и ниже при циррозе и высокой активности гепатита, свидетельствует о выраженной печеночно-клеточной недостаточности.

9. Факторы коагуляции. Печень синтезирует большую часть факторов коагуляции, включая фактор I (фибриноген), II (протромбин), V, VII , IX и X. Все эти факторы имеют значительно более короткий период полужизни, чем альбумин. Первоначально происходит снижение уровня фактора VII ввиду его наиболее короткого периода полужизни, за ним следуют факторы X и IX. Синтез фактора V не зависит от витамина К, поэтому его определение помогает дифференцировать причину снижения протромбинового индекса (ПТИ) или увеличения протромбинового времени (ПВ) между дефицитом витамина К и печеночно-клеточной недостаточностью. ПТИ или ПВ применяется для оценки тяжести поражения печени и определения жизненного прогноза при ее острых заболеваниях.

10. Альдолаза (фруктозо-1,6-фосфатальдолаза) повышается в сыворотке при заболеваниях печени.

11. Сывороточная холинэстераза (псевдохолинэстераза) расщепляет ацетилхолин и другие холиновые эфиры, образуется в клетках паренхимы печени. Чем ниже активность псевдохолинэстеразы при гепатите, тем тяжелее течение заболевания.

12. Показатели обмена меди. Медь может накапливаться в различных тканях организма: в печени, головном мозге, роговице (кольца Кайзера-Флейшера), почках, эндокринной системе, сердце.

13. Альфа₁-антитрипсин. Функция этого фермента, синтезируемого печенью, состоит в гидролизе трипсина и других тканевых протеаз.

14. Маркеры аутоиммунных заболеваний печени. Тесты, определяющие маркеры аутоиммунных поражений, позволяют выявлять наличие антител к специфическим клеточным компонентам, которые эпидемиологически сопряжены с определенными заболеваниями печени. В число аутоиммунных маркеров входят: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышцам (SМА), антиактиновые антитела, антитела к микросомам печени/почек первого типа (LКМ1), антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к солюбилизированному печеночному антигену (SLA) и антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (анти-ASGP-R). Большинство гепатологов считают возможным включение позитивных результатов исследования аутоантител в диагностический алгоритм, если они обнаруживаются в разведении ≥1:80 или ≥1:160.

15. Остаточный азот, мочевина, аммиак. Остаточный азот при болезнях печени повышается при одновременном нарушении функции почек. Содержание мочевины в крови и скорость ее синтеза в печени существенно снижается у больных циррозом печени и коррелирует с градацией тяжести цирроза по системе Чайлд-Пью. Содержание аммиака в крови повышается, когда печень теряет способность обезвреживать поступающий из кишечника аммиак путем синтеза мочевины.

16. Альфа-фетопротеин часто повышается при гепатоцеллюлярной карциноме, других опухолях печени.

Многообразие клинических проявлений заболеваний печени явилось побудительным мотивом к применению групп лабораторных тестов (сывороточно-биохимические печеночные синдромы) для оценки преимущественной направленности патологических процессов в печени.

Синдром цитолиза или синдром повреждения гепатоцитов (нарушение целостности, некроз гепатоцитов), характеризуется, прежде всего, повышением аминотрансфераз (АСАТ, АЛАТ), а также других ферментов - ЛДГ₅, альдолазы, орнитин-карбамилтрансферазы, сорбитдегидрогеназы, глютаматдегидрогеназы.

Синдром холестаза характеризуется повышением билирубина, главным образом, конъюгированного (прямого), ЩФ, ГГТП, 5-нуклеотидазы, холестерина и желчных кислот.

Синдром гепатодепрессии (гепатоцеллюлярной недостаточности) характеризуется снижением синтеза в гепатоцитах холинэстеразы, протромбина, холестерина, альбумина, повышение неконьюгированного билирубина.

Синдром мезенхимально-воспалительный или синдром «воспаления» характеризуется повышением содержания различных фракций глобулинов, диспротеинемия, повышение содержания сывороточных иммуноглобулинов, изменение белково-осадочных проб (увеличение тимоловой и снижение сулемовой проб).