Глава XVI. Опухоли. Общие вопросы онкологии

механизм может объяснить, почему хронический эмоциональный стресс увеличивает вероятность развития опухолей

Поскольку роль канцерогенных факторов в ри шипим опухолей убеди­тельно доказана, то устранение канцерогенов или уменьшение действия их на организм является одним из реальных направлений профилактики новообразований.

Механизм действия канцерогенных факторов. Концепция канцеро­генеза. Несмотря на принципиальные различия природы канцерогенов, все они обладают рядом однотипных воздействий на организм.

1. Наличие латентного периода. Различают клинический и биологиче­ ский латентные периоды.

Клинический латентный период - это отрезок времени от начала кон­такта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли. Начало кон­такта с канцерогеном может быть определено при соответствующих усло­виях достаточно точно. Время диагностики опухоли зависит от целого ря­да условий. Даже при поверхностно расположенных опухолях цитологиче­ская диагностика их возможна только при объеме от 0,1 до 1 см³ (10^ft-10⁹ опухолевых клеток). При опухолях внутренних органов диагноз устанав­ливается в лучшем случае в течение нескольких месяцев от начала разви­тия опухоли.

Биологический латентный период - это условно истинный период раз­вития опухоли - отрезок времени с момента поступления в организм или образования в организме канцерогенного фактора до начала неконтролиру­емого размножения клеток. Определить срок поступления или образования в организме канцерогенных факторов и начала неконтролируемого деления клеток чрезвычайно трудно даже в эксперименте, поэтому чаще всего пользуются понятием «клинический латентный период».

Длительность клинического латентного периода варьирует в широ­ких пределах: от 1/10 до 1/2 продолжительности жизни животных и чело­века. Чем выше активность канцерогена, тем короче латентный период. На продолжительность латентного периода оказывают влияние вид экс­периментального животного, пол, возраст, состояние эндокринной и им­мунной систем. В среднем латентный период у человека составляет 5-15 лет.

:СС.

2. Наличие корреляции между дозой, продолжительностью действия канцерогена и возникновением опухоли. Существует следующая законо­ мерность: чем выше разовая или суммарная доза канцерогена, чем продол­ жительнее он действует, тем чаще возникает опухолевый npouei

ГЛАВ Ч W i. ОШ\ОЛ11. ОБЩИН ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

>. Морфологическая стадийности в процессе развития опухоли. В по­давляющем большинстве случаев развитию злокачественной опухоли предшесгну юг стадии сложной морфологической перестройки тканей:

I стадии- диффузная неспецифическая гиперплазия; // стадия - очаговые пролиферагы;

III стадия -доброкачественная опухоль;

II стадия - злокачественная опухоль.

В клинических и даже экспериментальных условиях не всегда удается проследить все стадии развития злокачественной опухоли, однако в боль­шинстве случаев указанная закономерность имеет место. Необходимо за метить, что доброкачественные опухоли могут представлять как отдель­ную ветвь онкогенеза, так н промежуточную стадию злокачественных опу­холей.

Гиперплазия сама по себе не приводит к развтшо опухоли, однако в оп­ределенной комбинации с канцерогеном она может ускорить ее формиро­вание. Поскольку человек в своей жизни часто подвергается действию раз­личных канцерогенов, то длительная диффузная гиперплазия с онкологи­ческой точки зрения должна рассматриваться как опасное патологическое состояние.

Исходя из изложенного, было сформулировано понятие о предраке: предрак в широком плане - это любая длительная диффузная неспецифи­ческая гиперплазия; предрак в узком плане - это очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли

Выявление предраковых заболеваний, лечение их - реальный медицин­ский аспект профилактики рака.

4 Сенсибилизирующий эффект. Большинство канцерогенных факто­ров вызывает повышенную чувствительность организма к действию дру-1 их канцерогенов. Учитывая суммацию эффекта вне зависимости от време­ни действия канцерогенов, современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических примесей сле­дует рассматривать как относительные.

5. Мутагенный эффект. Более 90% канцерогенов обладают мутаген­ным эффектом Однако рассматривать канцерогенез как обычный вид мута­ции нельзя, поскольку это более сложный, многоступенчатый механизм, где мутация является одной из ступеней процесса онкогенеза. По данным лауреата Нобелевской примни М.Б.Бернета, в организме человека спонтан­но или под действием мутагенов ежесуточно возникает несколько миллио­нов клеток-мутантов, некоторые из них приобретают черты нерегул ируе-

786

мого роста, однако опухоль из >тих клеток развивается крайне редко. В нейшая роль в этом принадлежит иммунологической и неспецифнческой резистентности.

6 Иммуноделрессивный эффект. Многие канцерогены в минимальных дозах угнетают иммунную систему, снижал ее чувствительность и реактив­ность. Нарушение иммунного контроля способе шуст канцерогенезу. Так при врожденной иммунологической недоекггочпости вероятность разви­тия опухоли возрастает в 10 000 раз. При иммунодспрессивной терапии, в том числе при трансплантации органов, рак возникает в 3-5 раз, а лейкоз - в 60 раз чаще, чем у здоровых людей.

Наряду с иммунной системой существенное значение в распознавании и отторжении злокачественных клеток имеет система неспецифнческой ре­зистентности. Чувствительность данной системы к опухолевым клеткам очень высока, она способна выявлять даже единичные клетки. Непосредст­венными исполнителями неспецифической резистентности организма к опухолевым клеткам являются: активизированные макрофаги, естествен­ные киллеры, нейтрофилы, естественные антитела и ряд других гумораль­ных факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, шггерлейккны и др.).

При нормальной функции иммунного надзора и системы естественной резистентности выживание и дальнейшее развитие трансформированных клеток в организме практически невозможны. С другой стороны, все фак­торы, нарушающие функцию иммунной системы, понижающие естествен­ную резистентность, в том числе старение организма, способствуют выжи­ванию и размножению опухолевых клеток

коррекция и стимуляция иммунокомпетентной системы к механизмов неспецифнческой резистентности является одним из реальных направле­ний в профилактике рака.

7. Метаболические нарушения. В эксперименте на животных усынов­лено, что при введении канцерогенов задолго до развития опухоли повы­шается толерантность к углеводам, нарушается секреция инсулина, у ряда животных повышается уровень L-холестерина и триглицерина в сыворот­ке крови. Глубокие сдвиги метаболизма в конечном счете обеспечивают энергетические и пластические потребности, необходимые для злокачест­венной опухоли.

8. Мембраномоделирующий эффект. Клеточная (плазматическая) мем­брана играет весьма важную роль в регуляции деления клетки. Состояние клеточной мембраны определяет возможности и скорость транспорта раз­личных веществ в клетку и выведение из нее продуктов обмена. Следов»-

787

ГЛАВ V W I от \OJllI. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

с 1ьно, интенсивность внутриклеточного метаболизма, активность синте­за циклических нуклеогидов зависят ол состояния плазматической мембра­ны. Исходя из итого, стойкие ранние изменения структуры и функции мем­бран нормальной клетки являются абсолютно необходимым условием опу­холевого роста.

Таким образом, канцерогены действуют не только на генетический аппа­рат соматической клетки, по и на различные структурные уровни организма (клетка, ткань, система), обеспечивая условия для опухолевого процесса.

концепции канцерогенеза. В каждой клетке заложен генетический ап­парат размножения. Этот мощный аппарат контролируется многоуровне­вой системой, включающей обшие и местные регуляторные механизмы Выхождепие этих участков генома клетки из-под контроля является исход­ным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую.

Зрелые клетки всех нормальных тканей вырабатывают кеилоны - ве­щества, подавляющие мптотическую активность пролиферирующих кле­ток. В опухолевой ткаип содержание кейлонов резко снижено, поэтому тормозной эффект их выключается.

Далее, все клетки животного происхождения имеют лимит клеточного деления (коэффициент или закон Хеифлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению достаточно строго ограничена. Исчерпав предел возможностей кратности удвоения клеточной массы, клетки начинают стареть и погибать. Клетки, претерпевшие злокачествен­ную трансформацию, приобретают способность к беспредельному, практи­чески бесконечному (бессмертному) размножению.

Более того, в колонии опухолевых клеток существенно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей в культу-ральной среде растут монослоем и при достижении определенной плотио-1п популяции дальнейшее деление их прекращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют многослойные колонии и для прекращения их деления требуется невероятно большая плотность популяции.

И, наконец, культивирование нормальных клеток возможно только при добавлении сыворотки крови, опухолевые клетки растут и размножаются без сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток на­ходится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки содержат эндогенный фактор регуляции рос­та и размножения.

Любая нормальная клетка содержит гены, целевое назначение которых -активировать клеточное деление, иными словами - онкогены. В настоящее

788

ГЛАВА XVI ОПУХОЛИ ОБЩИЕ ВОПРО< И ОПКОЛ01 ИИ

время идентифицировано более 20 онкогенов, определена их локализация в хромосомах человека. Онкогены располагаются в строго регулируемых об­ластях клеточного генома и находятся в репрессированном состоянии (про-гоонкоген). Под влиянием канцерогенов может произойти дерепрессия дан­ного участка генома и тогда про гоонкоген превращается в активный онкоген.

В соответствии с имеющимися гипотезами процесс превращения ла­тентного онкогена в активный осуществляется путем качественных либо количественных изменении протоонкогена.

Качественная активация онкогена может произойти в результате пря­мой точечной мутации в протоонкогене.

Количественная активация онкогена может произойти в том случае, ес­ли протоонкоген оказывается сопряженным в геноме с сильным промою-ром. Эго может возникнуть либо в результате его перемещения по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области сильного промотора. В этих условиях начинается амплификация (усилен­ная транскрипция) протоонкогена, вследствие чего активируется синтез эн­догенного ростового фактора (оикобелок)

Транслокация генов осуществляется особыми генетическими сгрукту-рами-транспозонами — подвижными генетическими элементами, способ­ными перемещаться по геному («прыгающие гены», «мобильные гены»). Транспозоны выполняют важную физиологическую функцию: перемеща­ясь по геному, они переносят гены из заблокированных участков генома в другие, где происходит их дерепрессия. Таким образом они принимают ак­тивное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировкп, регенерации и пролиферации. Однако перенос гранспозонами протоонко-генов под сильные промоторы может нарушить сбалансированный росс клетки, превратить ее в опухолевую. Изложенное свидетельствует о том, что опухолевая трансформация клетки может явиться следствием наруше­ния функции транспозонов.

Роль онковирусов в активации протоонкогена заключается в том, что их структура имеет большое сходство с транспозонами. Поэтому трансло­кация протоонкогена может осуществляться с помощью онковирусов, пу­тем вырезывания его из генома клетки и захвата вирусным геномом (в про­цессе синтеза ДНК), с последующим переносом и интеграцией в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Таким путем он­ковирус может реализоваться как канцерогенный фактор. Следовательно, вирусный канцерогенез является лишь частным случаем, а не универсаль­ной закономерностью опухолевой трансформации клетки.

789

ГЛАВА \V1. ОПУХОЛИ. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ

Характерные особенности опухолевого процесса. К ним относятся:

1. Опухоль растет из себя. В принципе достаточно одной клетки, под­вергшейся бласготрансформацни, чтобы со временем из нее развилась опу­холь больших размеров.

2. Нерегулируемое беспредельное размножение клеток, передаваемое по наследству. Автономность роста опухоли определяется механизмами, заложенными внутри опухолевой клетки

3. Атипизм и снижение дифференцировки. Атипизм проявляется мор­фологическими, биохимическими, функциональными и иммунологически­ми изменениями.

Морфологический атипизм характеризуется полиморфизмом клеток, увеличением количества делящихся клеток, появлением уродливых форм деления клеток и т.д. Весьма часто имеет место снижение дифференциров­ки клеток - анаплазия.

Степени дифференцировки опухоли:

G1 - высокая;

G2 - средняя;

G3 - низкая;

G4 - недифференцированные опухоли.

Чем ниже гистологическая дифференцировка, тем агрессивнее проте­кает опухоль и тем хуже прогноз.

Биохимический атипизм проявляется резким повышением (в 10-15 раз) гликолитической активности раковых клеток, значительным увеличе­нием в них содержания ферментов гликолиза. В клетках опухоли число изоферментов существенно сокращается, а набор их примерно унифициру­ется независимо от ткани, в которой возникла опухоль. Синтез белка и нук­леиновых кислот возрастает.

Функциональный атипизм - снижение дифференцировки опухолевых клеток приводит к прогрессирующему снижению их типовой функции.

Иммунологический атипизм проявляется тем, что число вырабатывае­мых органоспецифических антигенов уменьшается, опухолевые клетки на­чинают вырабатывать антигены, не свойственные данной ткани, а также эмбриональные антигены. Последние являются основой иммунологичес­кой диагностики рака, поскольку уровень раково-эмбрионального антигена в крови служит маркером, по которому судят о наличии опухоли или эф­фективности лечения. Тест не является строго специфическим.

4. Особенности роста опухолей. Доброкачественные опухоли в процес­ се роста проявляют экспансивный механизм, отодвигая, сдавливая окружа-

790