Фазы апоптоза

Принято выделять 3 фазы апоптоза:

1. фаза инициации (с 2 вариантами начала: митохондриальным и мембранным);

2. эффекторная фаза;

3. фаза деградации.

См. видео:

http://www.youtube.com/watch?v=DR80Huxp4y8&feature=youtu.be

http://www.youtube.com/watch?v=LCEVqrkPKlA

Фаза инициации

Существует 2 пути запуска фазы инициации: мембранный и митохондриальный.

Мембранный путь запуск фазы инициации

На поверхности клеток есть так называемые рецепторы смерти (Fas). При появлении лиганда (например, фактор некроза опухоли-α), 3 субъединицы рецептора соединяются в единый комплекс. Этот комплекс в свою очередь активирует инициирующую каспазу-8. На этом мембранный путь фазы инициации заканчивается.

Митохондриальный путь запуска фазы инициации

Под влиянием внешних и внутренних увеличивают порозность (проницаемость) мембраны митохондрии, в результате из митохондрий выходит цитохром С. Цитохром С в цитоплазме образует сложный комплекс с белком Apaf-1, АТФ и каспазой 9. Комплекс Цитохром С+Apaf-1+АТФ+каспаза 9 образуют структуру напоминающую 8-лопастной пропеллер – апоптосома. Образование апоптосомы знаменует окончание митохондриального пути мембранного механизма апоптоза.

Активная каспаза-8 (при мембранном пути) и апоптосмома (при митохондриальном пути) далее активируют эффекторные (казнящие) каспазы, что является началом следующей фазы – эффекторой. В этом месте оба пути перекрещиваются и объединяются.

Фаза эффекторная

Активная каспаза-8 и апоптосома активируют эффекторные каспазы-3, 6,7 и 9. Активация эффекторных каспаз является т.н. точкой невозврата, т.е. с этого момента остановить развитие апоптоза невозможно и программа будет реализована до конца! Эффекторные (казнящие) каспазы:

1. разрушают цитоскелет (клетка теряет свою форму и контакт с другими клетками);

2. каспазы 6 и 9 разрушает ядро и способствует прониктовению в ядро каспазы 3 и 7, которые будут разрушать генетический материал клетки;

3. как указано в предыдущем пункте каспазы 3 и 7 активируют ДНК-азу, которая будет разрезать ДНК между нуклеосомами.

Образуется клеточный «винегрет» из «нарезанной» ДНК и нетронутых органелл.

Фаза деградации

Цитоплазма фрагменты органелл и ядра упаковываются небольшими порциями в клеточную мембрану, так формируются апоптотические тела. На поверхности мембраны апоптотических телец появляется фосфатидилсерин. Его появление крайне важно для завершения фазы деградации, т.к. фосфатидилсерин является своеобразным маркером (сигнальным веществом), которое дает команду фагоциту и окружающим клеткам фагоцитировать апоптосомы, т.о. клетка полностью ликвидируется.

Апоптоз процесс необходимый и, что очень важно, регулируемый. Избыточная активация апоптоза в одних случая и недостаточная в других может являться причиной развития патологии (см. таблицу).

Физиологическая роль апоптоза	Изменение активности апоптоза в клетке	Следствие изменения активности апоптоза
Развитие органов и тканей	Недостаток активности апоптоза	Врожденные уродства: перепончатая синдактилия, хвостовидный придаток
Контроль численности нейронов в ЦНС	Избыточная активация апоптоза	Дегенеративные заболевания ЦНС: хорея Гетингтона (избыток гибели GABA-эргичных нейронов, болезнь Паркинсона (избыток гибели дофаминэргичных нейронов)
Самоуничтожение Т-клеток имеющих высокую тропность к собственным МНС	Снижение активности апоптоза	Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, сахарный диабет 1 типа и др.)
Самоуничтожение клеток с поврежденной ДНК	Снижение активности апоптоза	Трансформация клеток в опухолевые

Возможность влияния на апоптоз открывает возможности лечения опухолей, ВИЧ, замедление старения и болезней с ним связанных.

некроз

Некроз – гибель клеток или тканей в живом организме в ответ на повреждение, сопровождающееся активацией гидролитических ферментов и активацией аутолиза (самопериваривания).