Липидные механизмы повреждения клетки

К липидным механизмам повреждения клетки относят:

• активация мембранных фосфолипаз;

• перекисное окисление липидов.

Повреждение клеточных мембран повышенной активностью фосфолипаз

Фосфолипаза А2 активируется в результате повышения концентрации ионов кальция, активации СПОЛ и внутриклеточного ацидоза. В результате резко повышается проницаемость мембран, дополнительно из фосфолипидов этим ферментов высвобождается арахидоновая кислота, производные которой создают в клетке функциональный покой через блокаду β-адренорецепторов, с другой стороны оказывают вторичное повреждение окружающих клеток (см. медиаторы воспаления…потом посмотрите в общем), формирование новых брешей в мембране.

Перекисное окисление липидов

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) называет­ся свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран.

Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди кото­рых наибольшее значение имеют: O₂¯-супероксидный ра­дикал; ОН˙— гидроксильный радикал; Н₂О₂ – перекись водорода; ˙O₂ — синглетный (возбужденный) кислород.

Появившийся в клетке первичный свободный радикал (HO˙) взаи­модействует с молекулой ненасыщенной жирной кислоты (RH), в ре­зультате чего образуется свободный радикал этой кислоты (R˙) и мо­лекулярный продукт реакции:

HO˙+RH →R˙ + НOH

Образовавшийся свободный радикал жирной кислоты взаимодей­ствует с молекулярным кислородом, всегда содержащимся в клетке, в результате чего появляется пероксидный радикал этой кислоты (RОО˙):

R˙ + O=O→ROO˙

Пероксидный радикал, в свою очередь, вступает во взаимодейст­вие с находящейся рядом новой молекулой ненасыщенной жирной ки­слоты. В ходе этой реакции образуется гидропероксид (RООН) и но­вый свободный радикал:

RОО˙ + RН → ROОН + R˙

Следует отметить две важные особенности перекисного окисления липидов (ПОЛ). Первая состоит в том, что реакции ПОЛ имеют цепной характер. Это означает, что в ходе реакций ПОЛ не происходит уничтожение свободных радикалов и в процесс вовлекаются все новые и новые молекулы ненасыщенных жирных кислот.

Вторая особенность — это разветвленный характер ПОЛ, т.е. источником радикалов становятся промежуточные продукты ПОЛ. Примером может служить образо­вание свободных радикалов из гидропероксидов липидов при их взаимодействии с имеющимися в клетке металлами переменной ва­лентности:

RООН + Fe²⁺ →RO˙ + ОН˙ + Fe³⁺

Ввиду того, что в ходе многих нормально протекающих биохими­ческих реакций образуется небольшое количество свободных радика­лов, в клетке существует постоянная опасность активации ПОЛ. Од­нако в естественных условиях этого не происходит, поскольку клетка располагает механизмами антиоксидантной защиты, благодаря кото­рым достигается инактивация свободных радикалов, ограничение и торможение ПОЛ.

Антиоксидантные системы клетки

I. Ферментные антиоксидантные системы:

1. Супероксиддисмутазная.

Компоненты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза.

Назначение: инактивация супероксидных радикалов (НO₂ ˙):

НО₂˙ + НО₂˙ →Н₂О₂ +O₂↑; (реакция проходит за счет СОД)

2 Н₂О₂ →2Н₂O +O₂; (реакция за счет каталазы).

Нарушения: приобретенные расстройства синтеза ферментов, де­фицит меди и железа.

2. Глутатионовая.

Компоненты: глутатион (Г), глутатионпероксидаза (ГП), глутатионредуктаза (ГР), НАДФ-Н₂.

Назначение: инактивация и разрушение гидропероксидов липи­дов:

2ГSН + RООН →Г- S - S - Г + RОН + НOH; (реакция за счет глутатионпероксидзы) НАДФ • Н ₂ + Г - S - S - Г →НАДФ + 2 ГSН; (реакция за счет глутатионредуктаза) НАДФ + 2Н⁺ + 2е¯→НАДФ Н₂˙

Нарушения: наследственно обусловленные и приобретенные на­рушения синтеза ферментов, дефицит селена, нарушения пентозного цикла (уменьшение образования НАДФ Н₂˙).

II. Неферментные антиоксиданты:

1. "Истинные" антиоксиданты.

Компоненты: токоферолы, убихиноны, нафтохиноны, флавоноиды, стероидные гормоны, биогенные амины.

Назначение: инактивация свободных радикалов жирных кислот:

RO₂˙+ In → ROOН + In˙,

где In — антиоксидант; In˙ — свободный радикал этого антиоксиданта, обладающий низкой реакционной способностью.

Нарушения: гиповитаминоз Е, нарушение регенерации "истинных" антиоксидантов.

2. Вспомогательные антиоксиданты.

Компоненты: аскорбиновая кислота, серосодержащие соедине­ния — глутатион, цистин, цистеин.

Назначение: регенерация "истинных" антиоксидантов:

In˙ + In˙ + 2DH →2InН + 2D,

где DH — восстановленная, D — окисленная форма вспомогательного антиоксиданта.

Нарушения: гиповитаминоз С, нарушения пентозного цикла, де­фицит серосодержащих соединений.

Избыточная активация ПОЛ происходит при:

1. избыточном образовании первичных свободных радикалов (ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, гипероксия, отравле­ние четыреххлористым углеродом, гипервитаминоз D и др.);

2. нарушении функционирования антиоксидантных систем (недостаточность ферментов — супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы; дефицит меди, железа, селе­на; гиповитаминозы Е, С; нарушения пентозного цикла).

Последствия активации ПОЛ:

1. Продукты СПОЛ в составе фосфолипидов мембран резко повышают гидрофильность и проницаемость мембраны, что приводит к усугублению электролитно-осмотического механизма.

2. Механизм электрического пробоя связан с нарушениями электроизолирующих свойств гидрофобного слоя клеточных мембран, что приводит к электрическому пробою мембраны, т.е. к электромеханическому ее разрыву с образованием но­вых трансмембранных каналов ионной проводимости.

3. Нарушение матричной функции мембран в про­цессе активации ПОЛ. Нарушается активность мембранных ферментов, поскольку изменяется их липидное микроокружение. Кроме того, в ходе реак­ций ПОЛ происходит образование "сшивок" между молекулами бел­ков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп ак­тивных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов, например ионных АТФаз, что усиливает расстройства ионного обмена и отек клетки.