ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ

Определение

Хронические гепатиты - это полиэтиологическое заболевание печени воспалительной природы, продолжающееся без улучшения 6 и более месяцев. Хронические гепатиты относятся к группе диффузных хронических воспалительных заболеваний печени (ДХВЗП или ДВЗП).

Распространенность

По данным литературы распространенность хронического гепатита оценивается в 5-6 случаев на 10000 человек

Этиология

1. Вирусы гемоконтактных гепатитов, герпесвирусы.

2. Аутоиммунные.

3. Лекарственные – (облигатные и факультативные). Известно более 200 потенциально гепатотоксических лекарств.

4. Криптогенные (при ПСХ, ПБЦ).

5. Генетические.

6. Алкоголь.

Факторы риска развития

1. Наследственность

2. Парентеральные вмешательства – переливания препаратов крови, экстракорпоральная терапия, операции, наркомания и т.д.

3. Инфекции (туберкулез, сифилис, малярия и многие др.) - поражение печени наступает либо вследствие непосредственного воздействия возбудителя, либо как ответ на контакт с высокотоксическими лекарственными веществами, применяемыми для их лечения.

4. Хронические заболевания.

5. Злоупотребления алкоголя.

Патогенез

Хронический гепатит - это деструктивный процесс в печени, идущий с некрозами, соединительнотканными разрастаниями по портальным трактам, но без образования ложных долек. В основе патологических процессов, формирующих патогномоничные диагностические признаки, лежат процессы:

1) повышения проницаемости мембран гепатоцитов;

2) снижения в гепатоцитах синтетических процессов и дезактивации токсических метаболитов;

3) нарушения процессов депонирования в органе;

4) сдавления желчных ходов с нарушением экскреции желчи;

6) активация мезенхимальной ткани;

7) нарушение иммунных реакций.

Под воздействием неспецифических этиологических факторов формируются специфические гепатологические синдромы - цитолиз, холестаз, мезенхимального воспаления, гепатодепрессивный, желтушный.

Цитолиз обусловлен нарушениями проницаемости и деструкцией мембран гепатоцитов, сопровождается гиперферментемией.

Мезенхимальное воспаление обусловлено активацией СМФ, иммунными механизмами (клеточными, гуморальными, аутоиммунными) и проявляется увеличением в крови белков острой фазы, диспротеинемией, изменениями осадочных проб (тимоловой, сулемовой), гипериммуноглобулинемией, появлением аутоантител к органеллам и структурам гепатоцитов.

Холестаз обусловлен увеличением объема гепатоцитов, сдавлением вследствие этого желчных ходов и нарушением оттока желчи (внутрипеченочный холестаз). Внепеченочный холестаз обусловлен обтурацией крупных желчных протоков

Гепатодепрессивный синдром обусловлен нарушением функциональных метаболических процессов в печени В гепатоцитах происходят нарушения многих биохимических реакций, таких как образование АТФ, регуляция ионного состава цитоплазмы, ее осмолярности и др. синтетических процессов, что проявляется нарушениями свертывания крови, гипоальбуминемией, изменением активности холинэстеразы, накоплением в крови свободного холестерина и в более поздних стадиях - токсических метаболитов (мочевой кислоты, аммиака и др.).

Желтуха обусловлена нарушениями захвата и транспорта билирубина, его связывания с глюкуроновой кислотой.

Тяжесть патологического процесса и степень активности определяют параметры синдромов цитолиза и мезенхимального воспаления.

Классификация хронических гепатитов и циррозов

(Рекомендации (IWP, WCOG 1994 год). Лос - Анджелес.)

Хронические гепатиты и циррозы

- аутоиммунный гепатит,

- хронический гепатит В,

- хронический гепатит D,

- хронический гепатит C,

- хронический вирусный гепатит (не характеризуемый иным образом),

- хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный,

- хронический лекарственный гепатит,

- первичный билиарный цирроз,

- первичный склерозирующий холангит,

- заболевание печени Вильсона-Коновалова,

- болезнь недостаточности альфа-антитрипсина печени.

Третьим Российским Конгрессом "Человек и лекарство" принят "Протокол" по хроническим гепатитам, и к выше названной классификации рекомендовано добавить:

1. 3 степени активности - I (минимальную), II (умеренную) и III (выраженную), с использованием индекса гистологической активности (ИГА) R.G. Knodell et al. (1981 г.) -

ИГА от 1 до 3 баллов характеризует "минимальный" хронический гепатит (ХГ), при нарастании активности (ИГА 4-8 баллов) можно говорить о "мягком" ХГ, 9-12 баллов отражают "умеренный", а 13-18 - "тяжелый" ХГ.

Либо 3 степени лабораторной активности:

1 степень (высокая) - увеличены связанный билирубин и ферменты более чем в 5 раз превышают норму, гамма-глобулины - более чем в 2 раза, выражены изменения осадочных проб (тимоловая, сулемовая);

2 степень (умеренная) - увеличение показателей в 1,5-2 раза;

3 степень (минимальная) - увеличение показателей менее чем в 1,5 раза.

2. 4 степени фиброза печени по V.J. Desmet et al.);

I - слабый (портальный и перипортальный фиброз и расширение портальных трактов);

II - умеренный (перипортальный фиброз, портопортальные септы);

III - тяжелый (портопортальные и/или протоцентральные септы, фиброз с нарушением строения печени, но не цирроз);

IV - цирроз печени.

3. 3 типа аутоиммунных гепатитов.

I ТИП - люпоидный гепатит. При нем обнаруживают в высоких титрах АТ к гладкой мускулатуре, антинуклеарные АТ, АТ к мембранным антигенам гепатоцитов (SMA, ANA, анти-LMAg).

II ТИП - характеризуется наличием АТ к микросомальным антигенам печени и почек (LKM - liver kidney microsome) - LKM-1 против цитохрома p450 II DG и/или антител к компонентам гепатоцитов LC-1 типа. Здесь имеют место не высокая гипергаммаглобулинемия, низкий уровень IgA, большое разнообразие системных проявлений.

III ТИП - при нем обнаруживают АТ к растворимому печеночному антигену (SLA) и отсутствуют ANA, анти-LKM.

Клиника хронических гепатитов

В клинике ХГ диагностическое значение имеют 4 основных патофизиологических синдрома - гепатодепрессивный (или недостаточности гепатоцитов), мезенхимально-воспалительный, цитолитический и холестатический. Но описаны около 20 клинических синдромов, описанных в гепатологии, так или иначе связанных патогенетически между собой, имеющих различную степень выраженности при разных формах хронических гепатитах.

I. Цитолитический синдром. Выделяют 3 степени тяжести цитолитического синдрома – легкую, средней тяжести и тяжелую. В начальных его проявлениях снижается толерантность к алкоголю, затем присоединяются астено-вегетативные растройства, слабость, снижение работоспособности, лабильность настроения, в последующем – сопор, ступор и кома.

Выделяются 2 стадии цитолитического синдрома:

1. биохимическая, преморфологическая - обратимая;

2. морфологическая - необратимая.

Диагностируется по биохимическим параметрам. В крови увеличивается содержание ферментов (АСТ, АЛТ, альдолазы и т.д., микроэлементов - меди, железа, марганца), витамина В₁₂. Клинически же он представлен всеми синдромами и печеночно-клеточной недостаточностью.

II. Мезенхимально-воспалительный синдром. Клиническими проявлениями являются гипертермия (как следствие интоксикации и нарушения инактивации в печени пирогенов), полиартралгии, лимфоаденопатии, гепато- и спленомегалия, увеличение СОЭ, лейкопения или лейкоцитоз, эозинофилия, васкулиты (кожи, почек, легких и т.д.), увеличение содержания a₂- и g-глобулинов, появление LE-клеток, РФ и антинуклеарных антител.

III. Гепатодепрессивный синдром или печеночно-клеточная недостаточность - проявляется в широком диапазоне - от астеновегетативных расстройств, до "синдрома отсутствия печени" или печеночной энцефалопатии (сопор, ступор, прекома, кома).

В периоде обострения ХГс минимальной или умеренной степенью активности развивается преходящая печеночно-клеточная недостаточность, проявляющаяся преходящими нервно-психическими нарушениями, снижением памяти, депрессией, сонливостью, периодически сменяющейся бессоницей (сонливость днем и бессоница ночью), бесспокойством, возбудимостью, дизартрией, "хлопающим" тремором, геморрагическими проявлениями. При максимальной степени активности гепатита может развиться синдром "отсутствия печени", или печеночная энцефелопатия, где достоверным критерием тяжести процесса является глубина нервно-психических расстройств.

Выделяют 4 стадии печеночной энцефалопатии:

I - стадия прекомы (ЭЭГ-эхоэнцефалограмма без особенностей);

II - развивающаяся кома ("хлопающий тремор", выявляются изменения на ЭЭГ);

III - ступор, проявляющийся психозом, сонливостью, тремором, на ЭЭГ фиксируются постоянные изменения;

IV - собственно кома, проявляющаяся потерей сознания, снижением мышечного тонуса, отсутствием реакций на болевые раздражения, грубыми и постоянными изменениями на ЭЭГ.

Биохимия: в сыворотке крови - снижение в 3-4 раза уровня альбуминов, активности холинэстеразы, факторов свертывания - протромбина, проакцелерина, проконвертина и т.д. и увеличение содержания аммиака и других шлаков в артериальной крови и в спинномозговой жидкости. В крови увеличиваются содержание аминокислот и продуктов их окисления (фенолов, индолов, метилмеркаптанов), особенно b-фенилэтиламина, октонамина, являющихся нейромедиаторами. Накапливаются пировиноградная, молочная и низкомолекулярные жирные кислоты, развивается гипогликемия, дефицит коэнзима А, микроэлементов - К, Na и др., стимулированной АТФ-азы, повышается транспорт проницаемости.

IV. Холестатический синдром. Клинически проявляется кожным зудом, гиперпигментацией кожи, желтухой, расчесами, ксантематозом и ксантелазмами (вследствие отложения липидов в коже), гепатомегалией. При длительном холестазе возникают расстройства зрения в темноте, кровоточивость, оссалгии (вследствие нарушения всасывания жирорастворимых витаминов). В сыворотке крови выявляются гипербилирубинемия, преимущественно за счет конъюгированного (связанного, прямого) билирубина, увеличение содержания ферментов - щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП), 5-нуклеотидазы (5-НТД), жирных кислот, холестерина, меди, уменьшение или исчезновение уробилина в моче.

V. Синдром желтухи. Проявляется желтушным окрашиванием слизистых оболочек и кожи, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. Биохимические изменения - гипербилирубинемия в основном за счет прямой (связанной) фракции, уробилинурия мочи, отсутствие стеркобилина в кале. Гипербилирубинемия считается печеночного происхождения, если более 50% общего билирубина составляет конъюгированный (прямой, связанный).

VI. Диспептический, развивающийся вследствие расстройства пищеварения и имеющий место также приблизительно в 100% случаев. Проявляется снижением аппетита, тошнотой, отрыжкой и другими неспецифическими жалобами.

VII. Гепаталгический - боли в области печени появляются просле физической нагрузки, обильного приема пищи. Боль, или скорее чувство тяжести в правом подреберье возникают вследствие растяжения глиссоновой капсулы печени.

VIII. Гепатомегалический - увеличение размеров печени вследствие происходящих в ней воспалительных процессов определяется у 90-100% больных.

IX. Кожный синдром –«печеночные стигматы». Обусловлен сложными нарушениями - в обмене холестерина, гормональными сдвигами. Выявляются ксантомы, ксантелазмы, телеангиэктазии, пальмарная эритема - вследствие отложения холестерина и гиперэстрогенемии. Это так называемые "печеночные стигматы".

X. Геморрагический синдром. На коже и в подкожной клетчатке выявляются кровоизлияния - от петехий до экхимозов, отмечаются кровоточивость десен, носовые кровотечения и кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, геморроидальных вен. В сыворотке крови уменьшается количество тромбоцитов, протромбина, удлиняется время свертывания и ретракции кровяного сгустка.

XI. Эндокринные расстройства. При хронических поражениях печени характерны в различной степени выраженности эндокринологические расстройства - от синдрома Кона до расстройств, обусловленных гиперэстрогенемией и гипоандрогенемией. Проявляются импотенцией, бесплодием, нарушениями менструального цикла, гирсутизмом и "мускуляризацией" женщин, “феминизацией” мужчин, вплоть до увеличения у них молочных желез, изменениями оволосения. Первыми признаками являются изменения оволоснения, отсутствие оволоснения в подмышечных впадинах, гинекомастия, гипотония, брадикардия, гиперпигментация открытых частей тела, плотные отеки по типу микседематозных.

XII. Неврологические расстройства. При хронических гепатитах, полирадикулоневриты, "атрофия" мышц плечевого пояса, контрактура Дюпюитрена.

XIII. Трофические расстройства - "белые ногти", пальцы в виде "барабанных палочек", ногти в виде "часовых стекол".

XIV. Спленомегалия - встречается не более чем в 30%, и чаще при аутоиммунных гепатитах.

XVII. Синдром гиперспленизма - наиболее характерен для циррозов печени, но может быть и при хронических гепатитах, чаще при аутоиммунном гепатите. Проявляется панцитопенией (анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией) на фоне увеличенной в размерах селезенке.

XVIII. Отечно-асцитический синдром обусловлен нарушениями белкового обмена и портальной гипертензией. Обычно при хронических гепатитах не резко выражен.

XIX. Синдром портальной гипертензии - обусловлен повышением давления в бассейне воротной вены, связанным с наличием препятствия оттоку крови.

XX. Гепаторенальный синдром - это развитие вторичного гломерулонефрита: появление протеин-, цилиндр-, гематурии, олигурии, азототемии.

XXI. Гепатокардиальный синдром обусловлен наличием дистрофических расстройств миокарда.

XXII. Гепатопанкреатический синдром, обусловлен поражением вирусами панкреатоцитов с развитием хронического панкреатита.

Лабораторная и инструментальная диагностика

1. Цитолитический синдром - повышение в крови индикаторных ферментов (энзимов): АЛТ, АСТ, ЛДГ общ, ЛДГ5; ферритина, сывороточного железа, меди, витамина В12;

2. Холестатический синдром - повышение в крови ЩФ, Г-ГТП, ЛАП, 5-НТД, билирубина общего и связанной фракции, желчных кислот, холестерина, триглицеридов, b-липопротеидов, снижение экскреции бромсульфалена (вофарвердина, РФП "Хида" с технецием 99, бенгал-роз, иод131);

3. Мезенхиально-воспалительный синдром - увеличение в ЦИК крови g-глобулина, a₂-глобулина, фибриногена, IgA, M, G, увеличение тимоловой и снижение сулемовой пробы, ускорение СОЭ;

4. Синдром синтетической и печеночно-клеточной недостаточности - снижение в крови альбумина, протромбина, проконвертина, проакцелерина, трансферина,активности холинэстеразы, повышение холестерина и особенно холестеринэстеров, неконъюгированной фракции билирубина, аммиака. Выявляются также снижения уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови;

5. Синдром желтухи: увеличение билирубина общего и его фракций - в основном за счет прямой, конъюгированной; отсутствие стеркобилина в кале и появление уробилина в моче.

Серологическая и вирусологическая

Верификация возбудителя определяется рядом методов исследования - серологическими методиками с определением вирусных антигенов и антител к ним; генетическими методиками (методом молекулярной гибридизации, определением полимеразной и лигандной структур ДНК и РНК и т.д.), иммунологическими методами с выявлением антигенов в циркулирующих и фиксированных иммунных комплексах в сыворотке крови и в тканевых структурах различных органов (в биоптатах); гистохимическими методиками с выявлением антигенных структур в биоптатах тканей; вирусологическими методами с применением электронной микроскопии и гистохимии. Кроме верификации этиологического фактора, с помощью серологических, генетических и иммуногистохимических методов исследования определяются фазы процесса - репликация (обострения, заразности – свободную, эписомальную форму вируса) и интеграции (вне обострения, или хромосомальную, связанную с геномом гепатоцита форму вируса), определяющих ведение и выбор этиотропной терапии больным. Широко применяется методика ПЦР, позволяющая определить: фазу репликации вируса, вирусную нагрузку и генотип.