11

Кировская государственная медицинская академия

Кафедра фармакологии

Методическая разработка для самостоятельной подготовки студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов

Доцент Мазина Н.К., доцент Думкин И.М.

КИРОВ 2008

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА

М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Лекарства холинергической группы действуют в области холинергических рецепторов, где в качестве медиатора выступает ацетилхолин.

Ацетилхолин – высокоактивная молекула, которая индуцирует перенос через постсинаптическую мембрану заряд эквивалентный 10¯¹º ионов. При этом увеличивается проницаемость постсинаптической мембраны для К, Na, Ca.

Воздействие на холинергические процессы открывает большие возможности фармакологической регуляции и коррекции таких важных функций организма, как частоты сердечных cокращений, сосудистого тонуса и артериального давления, мышечного тонуса, функций центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Этот подход используется в лечении многих заболеваний.

Холинорецепторы делятся на:

М-холинорецепторы (возбуждаются мускарином, блокируются атропином);

Н-холинорецепторы (возбуждаются малыми дозами никотина, блокируются большими дозами никотина).

Локализация М- и Н- холинорецепторов различна.

Существует три подвида М-холинорецепторов: М₁, М₂, М₃.

М₁-холинорецепторы находятся в клетках головного мозга и париетальных клетках желудка;

М₂-холинорецепторы локализованы в сердце; гладких мышцах;

М₃-холинорецепторы - в гладкой мускулатуре, экзокринных железах и сосудах.

Н-холинорецепторы находятся в ганглиях, в мозговом слое надпочечников, в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в ЦНС.

Нм- холинорецепторы мышечного типа – в нервно-мышечных соединениях скелетных мышц;

Нг – нейрональные, ганглионарные рецепторы - постганглионарных клеточных телах, дендритах.

Передача сигнала в холинорецепторах осуществляется в несколько этапов:

1. Синтез ацетилхолина.

2. Высвобождение медиатора в синаптическую щель.

3. Взаимодействие ацетилхолина с рецепторами.

4. Ферментативный гидролиз ацетилхолина (холинэстеразой).

5. Обратный захват высвободившегося холина.

На каждом из этих этапов возможно воздействие лекарственных средств.

В области холинергических синапсов лекарства могут оказывать действие в двух направлениях:

1. Усиление - миметический эффект;

2. Ослабление - блокирующий эффект (литический).

Миметический эффект достигается несколькими путями:

• активизацией выброса медиатора (либераторное действие);

• активизацией синтеза и выброса медиатора (препараты янтарной кислоты) - либераторное действие,

- возбуждением рецепторов агонистами;

- ингибированием фермента холинэстеразы, что ведет к накоплению дополнительных молекул медиатора в синаптической щели, к усилению и пролонгированию эффекта.

Блокирующий эффект достигается:

- блокадой рецепторов;

- нарушением выхода медиатора в синаптическую щель.

У ацетилхолина и неселективных имитаторов точки приложения различны, а эффекты – разнонаправленные. Вследствие этого, при попадании в организм неселективные стимуляторы могут вызвать серьезные нарушения функций органов и систем (отравление м-холинэргическими веществами, содержащимися в грибах, например). Желаемые эффекты достигаются с минимальными побочными, так как имеющиеся препараты обладают вполне определенной селективностью.

Селективность действия холинергических препаратов основана:

1) на избирательности действия в отношении М и Н-холиноблокаторов соответствующих типов;

2) на «фармакокинетической селективности» - с применением соответствующих путей введения.

В основе классификации холинергических лекарственных средств лежит направленность их действия на определенный тип холинорецепторов.

1. Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы:

а) М- и Н-холиномиметики (ацетилхолин, карбахолин);

б) М- и Н-холинолитики (М- и Н-холиноблокаторы - циклодол).

2. Антихолинэстеразные средства (непрямые М- и Н- холиномиметики)

Прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, армин.

3. Средства, влияющие на М- холинорецепторы:

а) М-холиномиметики (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин);

б) М-холиноблокаторы (М-холинолитики) - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат, метацин, ипратропиум бромид, пирензепин.

4. Средства, влияющие на Н-холинорецепторы:

а) Н-холиномиметики (цититон, лобелина гидрохлорид):

б) Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы - бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад; миорелаксанты - дитилин, тубокурарина хлорид, ардуан, тракриум).

М-холиномиметические средства

Механизм их действия заключается в стимуляции М-холинорецепторов и имитации возбуждения парасимпатических нервов. Реализация фармакологических эффектов препаратов воспроизводит физиологическое действие ацетилхолина на парасимпатический отдел вегетативной нервной системы с соответствующим изменением функций органов:

а) сердце - брадикардия; сосуды - вазодиляция; артериальная гипотензия;

б) глаз - сужение зрачка (миоз), снижение внутриглазного давления вследствие улучшения функции дренажной системы глаза (открытие фонтанова пространства и шлеммова канала и облегчения оттока внутриглазной жидкости), спазм аккомодации (коррекция зрения на ближнее видение). Это происходит из-за сокращения цилиарной мышцы и расслабления цинновой связки. В результате кривизна хрусталика увеличивается и фокусное расстояние уменьшается;

в) бронхи - просвет бронхов уменьшается, секреция бронхиальной слизи увеличивается;

г) желудочно-кишечный тракт - усиливается моторика и секреторная активность, снижается тонус сфинктеров;

д) железы внешней секреции - повышается активность слюнных, слезных, бронхиальных и потовых желез;

е) мочевой пузырь, матка - сокращаются.

М- холиномиметические лекарственные средства в терапевтических дозах воспроизводят отнюдь не все эффекты ацетилхолина, а оказывают преимущественное действие на функции отдельных органов. С этим связаны и особенности клинического применения холиномиметических средств.

Сам ацетилхолин в клинике не применяется вследствие чрезмерного многообразия эффектов и быстрого разрушения (за 5-20 секунд). Важны те препараты, которые воспроизводят лишь некоторые желательные эффекты ацетилхолина, обладая избирательностью действия и стабильностью эффектов.

Рассмотрим клинически наиболее важные препараты: карбахолин (м- и н- холиномиметик), пилокарпин и ацеклидин (м – холиномиметики).

Карбахолин

По химическому строению и фармакологическому эффекту близок к ацетилхолину, (является м- и н- холиномиметиком прямого действия). Оказывает более продолжительное действие, т.к. не гидролизуется холинэстеразой.

Способен резко повышать тонус мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, снижать артериальное давление, вызывать брадикардию. Часто используется в офтальмологии для снижения внутриглазного давления в виде глазных капель. С другими целями карбахолин не применяют в виду чрезмерного системного действия.

При глаукоме растворы карбахолина 0,5-3,0% закапывают в конъюнктивальный мешок 2-6 раз в день.

Выпускают в виде глазных капель 3% по 10 мл (карбахол) и 1,5% по5 мл (Изопто – Карбохол).

Непосредственно после инстилляции карбахолина возникает чувство жжения, зуд, жгучая боль в глазных яблоках, затуманивание зрения. У лиц пожилого возраста возможно появление или ускорение созревания катаракты.

Пилокарпин

Основное клиническое применение - местное в офтальмологии для понижения внутриглазного давления при глаукоме. Применяют его также в качестве миотика для прекращения мидриатического эффекта атропина и подобных ему препаратов. Назначают пилокарпин в виде 1, 2, 4% раствора 2-4 раза в день по 1-2 капли. Имеются пролонгированные формы этого лекарства: 1, 2, 4% глазная мазь, растворы пилокарпина с метилцеллюлозой, глазные пленки по 2,7 мг пилокарпина в каждой. Препарат изоптокарпин благодаря добавкам метилцеллюлозы сохраняет эффект до 12 часов. Глазной гель Пилогель удерживает давление пониженным в течение 12 часов. При приеме внутрь пилокарпин быстро всасывается, но вызывает сильную потливость, усиление секреции бронхиальных желез, бронхоспазм. Энтерально не используется.

Пилокарпин входит в состав комбинированных препаратов. В комбинации с тимололом (бета–адреноблокатор) выпускается под названием фотил и фотил - форте в виде глазных капель по 5 мл. В комбинации с метипронололом (бета–адреноблокатор) входит в состав препарата нормоглаукон также в виде глазных капель.

Ацеклидин

Оказывает выраженное действие на глаза, на желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матку. Отсюда и преимущественное клиническое использование:

- в офтальмологии как противоглаукомное средство, но редко, так как появились более эффективные препараты;

- в хирургической, урологической и акушерско-гинекологической практике - для предупреждения и устранения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря.

Выпускается ацеклидин в виде порошка для изготовления глазных капель, в ампулах по 1-2 мл 0,2% раствора для инъекций.

При отравлении или передозировке М-холиномиметиков преобладают периферические эффекты, наблюдается гиперсаливация, потливость, миоз, одышка, понос, брадикардия. Эти эффекты устраняются введением функционального антагониста - атропина (подкожно, внутримышечно или внутривенно в зависимости от тяжести состояния).

Общим противопоказанием к применению М-холиномиметиков являются: бронхиальная астма, стенокардия, эпилепсия, беременность.