5.3 Антибиотикотерапия

Применение антибиотиков и других антимикробных препаратов для всех низших позвоночных имеет свои особенности, обусловленные, прежде всего, низким уровнем метаболизма и характером патогенной микрофлоры, присущим этим животным. Антибиотики стали назначать больным рептилиям еще «на заре» развития ветеринарной герпетологии, в конце 60-х гг. прошлого века (Reichenbach-Klinke, Elkan, 1965). Первые обзорные публикации появились в начале 80-х (Jacobson, et al, 1983; Marcus, 1981; Cooper, Jackson, 1981). Уже в конце 70-х – начале 80-х гг. появились первые данные о фармакокинетике карбенициллина (Lawrence, et al, 1984, 1986), гентамицина (Bush, et al, 1976, 1978), цефтазидима (Lawrence, et al, 1984), хлорамфеникола (Bush, et al, 1976; Clark, et al, 1985) и амикацина (Jacobson, 1987). Собственно говоря, в начале 90-х годов наши знания о фармакокинетике антибиотиков у рептилий ограничивались только этим списком из 5 препаратов, причем все эти исследования были выполнены всего на 6 видах рептилий и не в стандартных условиях эксперимента (варьировала как температура, так и методы контроля и способы введения препаратов). В настоящее время данные о применении антибактериальных и противогрибковых препаратов значительно расширились, однако в основном за счет клинической оценки применения этих лекарств в эмпирических дозах. Экспериментальных исследований фармакокинетики по-прежнему выполняется не много, порядка 1-2 работ ежегодно. Вместе с тем, рост популярности рептилий и спроса на ветеринарные услуги такого рода вызывает необходимость широкого применения антибиотиков в клинической практике. При этом большинство врачей либо просто «калькирует» терапевтическую схему от млекопитающих, либо, в лучшем случае, ориентируется на собственный эмпирический опыт или старые литературные данные. Это приносит много вреда, начиная от случаев ятрогенной интоксикации и заканчивая селекцией резистентных штаммов микроорганизмов. Наши врачи, традиционно назначающие млекопитающим бицилин, линкомицин и гентамицин, пытаются совершенно необоснованно применять эти препараты и для рептилий, иногда используя схемы дозирования для собак и кошек. Если первые два препарата просто не эффективны, так как не активны в отношении грамотрицательной микрофлоры, то гентамицин, примененный по схеме для собак, почти всегда вызывает у рептилий тяжелое поражение почек и приводит к гибели от висцеральной подагры или токсического инсульта в течение 1-3 недель (Montali, et al, 1979). И наоборот, назначение современных препаратов из новых фармакологических групп, таких как цефалоспорины четвертого поколения, карбапенемы, новые макролиды и фторхинолоны, для рутинной терапии бактериальных болезней также не обоснованно и приносит определенный вред. Дозы и схемы применения этих препаратов для рептилий не установлены, поэтому такая терапия при передозировке лекарства может оказывать негативное влияние на самих животных (при этом отдаленный ятрогенный эффект мы, как правило, не можем контролировать), а при снижении концентраций активного вещества ниже МИК способствует селекции резистентных штаммов. Это может потенциально ухудшать и эпидемиологическую ситуацию по некоторым заболеваниям людей, ассоциированным с рептилиями (сальмонеллез, кампилобактериоз, туберкулез, лептоспироз и т.п.). Кроме того, даже основываясь на данных фармакокинетики препарата для определенного вида рептилий, мы не всегда можем назначать эту схему для другого вида в том же объеме.

Так как невозможно выполнить фармакологические исследования для всех 8 тысяч видов рептилий и даже для узкого круга «коммерческих» видов, эмпирическая антимикробная терапия еще долгое время будет сохранять свое значение. Наша задача заключается в том, чтобы, применяя препараты по эмпирическим схемам, регистрировать все случаи негативных реакций, по возможности контролировать состояние животных в процессе терапии по клиническим и лабораторным показателям, а также верифицировать выздоровление в конце курса антибиотика с помощью культурального исследования и бактериоскопии. Это позволит корректировать существующие терапевтические схемы для разных видов животных при разных заболеваниях. На сегодняшний день создано огромное количество антимикробных препаратов. Далеко не все они применялись для рептилий, но в любом случае, список, рекомендованный для этих животных, гораздо шире, чем требует необходимость. Препаратами выбора являются только некоторые из них, и именно такие антибиотики следует назначать эмпирически. Если выбор препарата основан на данных бактериологического исследования, можно использовать антибиотики резервной группы или второго ряда, если этого требует необходимость (ограниченные возможности клиники или владельца, показания антибиотикограммы, задачи эксперимента и т.п.). Во всех остальных случаях нельзя пользоваться тем, что «имеется под рукой», даже если у врача есть справочное пособие, где приводятся дозы для рептилий.

5.3.1 Основные группы антимикробных препаратов.

Пенициллины имеют довольно широкий спектр активности в отношении грамположительных бактерий и некоторых грамотрицательных микроорганихзмов. Они также эффективны в отношении многих анаэробов, а препараты, защищенные от пенициллиназ (потенцированные пенициллины), активны и в отношении Bacteroides fragilis. В широкой клинической практике с рептилиями пенициллины используют редко. Природные пенициллины, такие как бензилпенициллин или бицилин, для рептилий не применяют. Из аминопенициллинов в редких случаях назначают ампициллин или ампиокс, а также ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавуланат. Фармакокинетика ампициллина была изучена у балканских черепах, Testudo hermanni (Sporle, et al, 1991). Активность этих препаратов в отношении грамотрицательных микроорганизмов очень избирательна (например, они обычно активны против Salmonella spp., Proteus mirabilis или Klebsiella spp., но не активны против Proteus vulgaris, Citrobacter spp. и Serratia macrescens). Поэтому назначать их эмпирически, например, в случае острых экссудативных пневмоний у черепах, как мы предлагали раньше (Васильев, 1999), все же не рекомендуется. Чаще назначают полусинтетические пенициллины с антипсевдомонадной активностью, такие как карбенициллин (ныне снятый с производства), пиперациллин, тикарциллин и мезлоциллин. Фармакокинетика карбенициллина была изучена у двух видов сухопутных черепах (Lawrence, et al, 1986) и змей (Lawrence, et al, 1984). Фармакокинетика пиперациллина была изучена у пестрого питона, Python curtus (Hilf, et al, 1991). Дозы остальных пенициллинов, включенные в справочники, являются эмпирическими. В настоящее время некоторые авторы рекомендуют вводить пиперациллин в рутинную схему терапии аминогликозидами для достижения синергичного эффекта (не доказанного) и расширения антибактериального спектра в отношении анаэробов (Jacobson, 1995).  Наши данные показывают, что активность пиперациллина в отношении некоторых доминирующих патогенов, изолированных от ящериц и змей (оцененная по показателю МИК₉₀), соответствует терапевтической концентрации в крови менее чем в 50-75% изолятов. То есть, активность пиперациллина оказывается ниже по сравнению с другими препаратами выбора (цефалоспорины III, фторхинолоны, аминогликозиды), и применение этого антибиотика для эмпирической терапии не обосновано. Дозы и схемы применения некоторых пенициллинов представлены в таблице …

Таблица . Применение пенициллинов для рептилий.

Препарат	Доза, кратность и пути введения	Комментарии	Автор
Амоксициллин	22 мг/кг, каждые 12-24 ч, п/о	Вместе с аминогликозидами	Gauvin, 1993
	10 мг/кг, каждые 24 ч, в/м		Stein, 1996
Ампициллина тригидрат	3-6 мг/кг, каждые 12-24 ч, п/о, п/к, в/м	Большинство рептилий	Frye, 1994
	6 мг/кг, каждые 12 ч, в/м	Черепахи/ язвенные поражения панциря	Jacobson, et al, 1983
Ампициллина натриевая соль	10-20 мг/кг, каждые 12-24 ч, п/к, в/м	Большинство рептилий, вкл. хамелеонов	Jenkins, 1992
	50 мг/кг каждые 12ч, в/м	Сухопутные черепахи	Jacobson, 1993 Mautino, Page, 1993
	50-100 мг/кг каждые 24ч, в/м	Змеи	Ross, 1984
Карбенициллин	400 мг/кг каждые 24ч, п/к, в/м	Змеи и ящерицы	Barten, 1993 Lawrence, et al, 1984
	200-400 мг/кг каждые 48ч, в/м	Сухопутные черепахи	Lawrence, et al, 1986 Page, Mautino, 1990
Пенициллин G	10-20 тыс. ЕД/кг, каждые 48-96ч, в/м	Любые виды	Frye, 1994
Пиперациллин	50-100 мг/кг каждые 24ч, в/м	Большинство видов	Frye, 1994
	100-200 мг/кг каждые 24-48ч, п/к, в/м	Ящерицы, вкл. хамелеонов	Jenkins, 1992 Stahl, 1997
	50 мг/кг, затем 25 мг/кг каждые 24ч, в/м	Змеи	Stein, 1996
	100 мг/кг, каждые 48ч, в/м	Пестрый питон	Hilf, et al, 1991
Тикарциллин	50-100 мг/кг каждые 24ч, в/м	Большинство видов	Frye, 1994

Цефалоспорины. В настоящее время выпускается более 20 различных цефалоспоринов, используемых в гуманной и ветеринарной медицине. Они включают несколько классов соединений с различающимися спектрами активности и фармакокинетическими параметрами. В практике с рептилиями в основном применяют цефтазидим (фортум) и цефоперазон, обладающие наилучшей активностью в отношении большинства штаммов P.aeruginosa. Вследствие меньшего токсического потенциала и более широкого спектра по сравнению с аминогликозидами, эти препараты сейчас составляют первый выбор при преоперационной терапии и лечении пациентов группы риска. Наши данные, однако, показывают, что активность цефтазидима оказывается несколько ниже, чем амикацина при анализе МИК₉₀ в отношении 7 основных патогенов в группе изолятов змеи/ящерицы. Поэтому мы редко используем цефалоспорины для эмпирической терапии (в основном, в случае подозрения на патологию почек или если в анамнезе ранее отмечена терапия энрофлоксацином) и назначаем их преимущественно по показаниям. В последнее время в США для рептилий все чаще применяют цефтиофур – цефалоспорин III поколения для крупного рогатого скота мясного направления, особенно, при респираторных инфекциях. Спектр активности этого препарата сходен со спектром цефотаксима, то есть, активность в отношении P.aeruginosa ниже, чем у препаратов выбора. Нам кажется, что его использование для рептилий и других мелких животных преждевременно. Фармакокинетика цефтазидима была исследована у нескольких видов змей (Lawrence, et al, 1984) и успешно применяется по этой схеме для зеленых игуан (Maxwell, Helmick, 2003). Фармакокинетику цефоперазона исследовали у ложной водяной кобры, Hydrodynastes gigas, и у тегу, Tupinambis teguixin (Speroni, et al, 1989). Данные о применении цефалоспоринов для рептилий суммированы в таблице.

Таблица. Применение цефалоспоринов для рептилий.

Препарат	Схемы применения	Комментарии	Автор
Цефотаксим (III)	20-40 мг/кг, каждые 24ч, в/м	Большинство рептилий	Gauvin, 1993 Page, Mautino, 1990
Цефтазидим (III)	20 мг/кг, каждые 72ч, п/к, в/м, в/в	Большинство рептилий, вкл. морских черепах	Lawrence, et al, 1984 Jacobson, 1999 Stamper, et al, 1999
	20 мг/кг, каждые 24-48ч, п/к	Хамелеоны	Stahl, 1998
Цефтиофур (III)	2,2 мг/кг, каждые 48ч, в/м	Змеи	Murray, 1996
	2,2 мг/кг, каждые 24ч, в/м	Водные черепахи	Stein, 1996
	4 мг/кг, каждые 24ч, в/м	Сухопутные черепахи	Gauvin, 1993
Цефуроксим (II)	50 мг/кг, каждые 48ч, в/м	Большинство рептилий	Allen, et al, 1993
	100 мг/кг, каждые 24ч, в/м	Змеи	Divers, 1998
Цефалексин (I)	20-40 мг/кг, каждые 12ч, п/о	Большинство видов	Stein,1996
Цефалоридин (I)	10 мг/кг, каждые 12ч, п/к, в/м	Большинство видов	Frye,1994
Цефалотин (I)	20-40 мг/кг, каждые 12ч, в/м	Большинство видов	Gauvin, 1993
Цефазолин (I)	20 мг/кг, каждые 24ч	При ожогах	Mader, 1998
Цефоперазон (III)	100 мг/кг, каждые 96ч, в/м	Водные змеи	Carpenter, et al, 2001
	125 мг/кг, каждые 24ч, в/м	Ящерицы (тегу)	Speroni, et al, 1989

Карбапенемы и монобактамы. Имипенем – антибиотик из группы карбапенемов, обладает широким спектром действия в отношении почти всех анаэробов, многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая устойчивые штаммы P.aeruginosa. Имипенем неактивен в отношении большинства штаммов Stenotrophomonas maltophilia у людей, однако наши данные показывают его неплохую активность против этого патогена in vitro в изолятах, выделенных от рептилий (более 75%). Он также активен в отношении P.cepacia, которую изредка изолируют от рептилий с устойчивыми инфекциями. Эти патогены устойчивы к большинству других антибиотиков, за исключением хлорамфеникола (Сэнфорд и др., 1996). К сожалению, вводить этот препарат можно только внутривенно. Устойчивость имипенема очень низкая (48 часов после приготовления раствора), а цена чрезвычайно высокая. Имипенем рекомендуется для лечения серьезных инфекций у лошадей и мелких животных в случае, когда другие менее дорогие антибиотики не эффективны или оказывают неприемлемые побочные эффекты (Пламб, Дональд, 2002). Интерес к применению карбапенемов у рептилий возрастает. Насколько нам известно, исследования по изучению его фармакокинетики ведутся, но пока не опубликованы (M.Mitchell, устное сообщение). Другой антибиотик из близкой группы монобактамов – азтреонам, обладает менее впечатляющим спектром активности, зато его можно вводить внутримышечно. Данные о его применении для рептилий на сегодняшний день также отсутствуют.

Аминогликозиды обладают хорошей активностью в отношении грамотрицательных аэробов, за исключением St. maltophilia и P. cepacia, но не действуют на грибы, вирусы и большинство анаэробных бактерий. Они удаляются из крови преимущественно путем клубочковой фильтрации и способны аккумулироваться в почечном кортексе. Их неправильное использование чревато нефротоксическими реакциями и подагрой. Поэтому рекомендуется назначать их рептилиям вместе с поддерживающей инфузионной терапией и избегать применения для обезвоженных животных. Не рекомендуется также кормить рептилий во время курса аминогликозидов, так как при этом повышается уровень мочевой кислоты в плазме крови, и усиливается нагрузка на тубулярный эпителий. По этой же причине не рекомендуется применять аминогликозиды вместе с диуретиками. Передозировка аминогликозидов чревата также прямым нейротоксическим действием за счет пресинаптического высвобождения ацетилхолина. Поэтому животным, получающим аминогликозиды, назначение деполяризующих миорелаксантов (дитилина) противопоказано.

Несмотря на эти ограничения, аминогликозиды и, особенно, амикацин, являются одними из основных препаратов выбора при эмпирической терапии рептилий. Следует отметить, что фармакокинетика этих препаратов зависит от температуры и проявляет широкие видоспецифические вариации в разных группах рептилий. Гентамицин по-прежнему широко применяют этим животным, особенно за пределами Москвы, однако мы исключили этот препарат из практики еще 15 лет назад. Во-первых, антибаткериальный спектр амикацина более широк, чем у гентамицина, а во-вторых, у него снижена кумуляция в почечном кортексе и, соответственно, нефротоксичность. Кроме того, наши данные 10-летней давности характеризовали значительное снижение чувствительности к гентамицину in vitro в изолятах доминирующих грамотрицательных анаэробов. По-видимому, это вообще характерно для крупных зоопарковских коллекций рептилий, где более выражена селекция резистентных штаммов. В группах рептилий, поступающих из природы, антимикробная активность гентамицина может по-прежнему оставаться высокой, что мы наблюдали в изолятах, взятых от больных рептилий на зооторговых фермах в Индонезии. В настоящее время чувствительность к гентамицину в большинстве изолятов, выделенных от рептилий Московского зоопарка, вновь стала повышаться (см. далее). Однако эмпирическое применение этого препарата все равно не рекомендуется в связи с его высокой токсичностью. Фармакокинетика гентамицина была исследована у мисиссипского аллигатора (Jacobson, et al, 1988), красноухой черепахи (Raphael, et al, 1985; Holz, et al, 1997), гоферовой змеи (Bush, et al, 1976) и пестрого питона (Hilf, et al, 1991). У гоферовых змей период полувыведения гентамицина заметно удлинялся при понижении температуры с 31°С до 24°С. У разных видов рептилий период полувыведения этого препарата может значительно варьировать. Для питонов, например, дозы гентамицина должны быть почти в 4 раза ниже, чем для сухопутных черепах. Многие опубликованные для разных видов данные, полученные эмпирическим путем, требуют экспериментального подтверждения.

Фармакокинетика амикацина была также исследована у достаточно широкого спектра видов, в том числе, у гоферовых черепах (Caligiuri, et al, 1990), гоферовых змей (Mader, et al, 1985), королевского питона (Johnson, et al,1997) и американских аллигаторов (Jacobson, et al, 1988). В одной из этих работ установили отсутствие достоверных различий в фармакокинетике амикацина у королевских питонов при температуре 25 и 37°С. Мы используем амикацин при тяжелых гнойных инфекциях у рептилий, поскольку его можно инъецировать местно в очаг поражения. Этот препарат дозируется редко – каждые 72-96 часов, и его удобно назначать крупным и опасным рептилиям, чтобы не фиксировать их часто. К сожалению, при терапии аминогликозидами желательно избегать длительных курсов. Для черепах курс не должен превышать 5-7 инъекций, а для остальных рептилий – 4, максимум 5. Если длительность курса недостаточна, необходимо сменить антибиотик на препарат другой группы, но уже на основании данных антибиотикограммы. Дозы и схемы применения аминогликозидов для разных видов рептилий приведены в таблице.

Таблица. Применение аминогликозидов для разных видов рептилий.

Препарат	Доза, кратность и пути введения	Комментарии	Автор
Амикацин	5 мг/кг, затем 2,5 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Змеи	Mader, et al, 1985
	3 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Королевский питон	Carpenter, et al, 2001
	2 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Черноголовый и иероглифовый питон	Johnson, et al, 1995
	1 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Пестрый питон	Messonnier, et al, 1996
	5 мг/кг, каждые 24 ч, в/м	Мелкие игуаны	Barten, 1993
	5 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Большинство ящериц	Carpenter, et al, 2001
	2,25 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Крокодилы	Jacobson, et al, 1988
	2,5-3 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Морские черепахи	Whitaker, Krum, 1999
	10 мг/кг, каждые 48 ч, в/м	Сухопутные черепахи	Mautino, Page, 1993
Гентамицин	2,5 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Змеи, ящерицы	Bush, et al, 1976
	2,5 мг/кг, затем 1,5 мг/кг, каждые 96 ч, в/м	Пестрый питон	Hilf, et al, 1991
	3 мг/кг, каждые 96 ч, в/м	Коробчатые черепахи	Beck, et al, 1995
	6 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Водные черепахи	Raphael, et al, 1985
	4 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Сухопутные черепахи	Jacobson, et al, 1983
	1,75-2,25 мг/кг, каждые 72-96 ч, в/м	Крокодилы	Jacobson, et al, 1988
Дигидрострептомицин	5 мг/кг, каждые 12-24 ч, в/м	Большинство рептилий	Stein, 1996
Канамицин	10-15 мг/кг, каждые 24 ч, в/м, в/в	Большинство рептилий	Frye, 1994
Неомицин	10 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство рептилий	Divers, 1998
Нетилмицин	10 мг/кг, каждые 48 ч, в/м	Черепахи	Highfield, 1996
Сизомицин	2 мг/кг, каждые 48 ч, в/м	Змеи, черепахи	Васильев, 1999
Стрептомицин	10 мг/кг, каждые 12-24 ч, в/м	Большинство рептилий	Frye, 1994
Тобрамицин	2,5 мг/кг, каждые 24-72 ч, в/м	Большинство рептилий	Gauvin, 1993
	2,5 мг/кг, каждые 72 ч, в/м	Хамелеоны	Stahl, 1998
	7,5 мг/кг, каждые 24 ч, в/м	Водные черепахи	Stein, 1996
	10 мг/кг, каждые 48 ч, в/м	Сухопутные черепахи	Divers, 1998

Макролиды и линкозамиды. Макролиды обладают бактериостатической активностью в отношении грамположительных бактерий и анаэробов, а также риккетсий, хламидий, микоплазм и отдельных микобактерий (M.avium). Однако, они неактивны в отношении грамотрицательных бактерий, поэтому не применяются для эмпирической терапии. Основные показания к использованию макролидов – микоплазменные инфекции у черепах. В последнее время, в связи с все большим количеством публикаций об инфекциях рептилий, обусловленных микоплазмами и хламидиями, повысился интерес и к применению макролидов. Фармакокинетика кларитромицина была изучена у гоферовых черепах (Wimsatt, et al, 1999). Основной активный метаболит 14-ОН-кларитромицин, образующийся у человека, у черепах обнаружен не был. У данного вида рептилий при дозировании кларитромицина каждые 24 часа точка выхода на плато наблюдалась на 4-е сутки, то есть элиминация препарата происходила медленнее расчетного времени, вероятно, вследствие аккумуляции в мочевом пузыре или рециркуляции в печени из-за неполного метаболизма препарата. Данные о применении других макролидов у рептилий в литературе отсутствуют. Линкозамиды, такие как линкомицин и клиндамицин, для млекопитающих применяют в случае анаэробной инфекции и при остеомиелитах. Для рептилий эти препараты, на наш взгляд, не показаны даже в этих случаях, хотя эмпирические дозы упоминаются в литературе. Ниже в таблице приводятся рекомендации по применению макролидов и линкозамидов для рептилий. Дозы макролидов последних генераций выведены нами методом аллометрической экстраполяции.

Таблица. Применение макролидов и линкозамидов у рептилий

Препарат	Доза, кратность и пути введения	Комментарии	Автор
Азитромицин (Сумамед)	10 мг/кг, каждые 48-72 ч, п/о	Рептилии	Скейлинг
Джозамицин	10 мг/кг, каждые 48 ч, п/о	Рептилии	Скейлинг
Кларитромицин (Клацид)	15 мг/кг, каждые 48-72 ч, п/о	Черепахи	Wimsatt, et al, 1999
Клиндамицин	2,5-5 мг/кг, каждые 12-24 ч, п/о	Большинство рептилий	Stein, 1996
Линкомицин	5-10 мг/кг, каждые 24 ч, в/м, п/о	Большинство рептилий	Divers, 1998
Рокситромицин (Рулид)	10 мг/кг, каждые 36 ч, в/м, п/о	Рептилии	Скейлинг

Тетрациклины и хлорамфеникол. Антибиотики этих двух групп имеют широкий спектр антимикробной активности и оказывают бактериостатическое действие, в том числе, на некоторые грамотрицательные аэробы и анаэробы. Устойчивость к тетрациклинам развивается быстро и сохраняется на длительный период времени. Имеется перекрестная реактивность тетрациклинов и хлорамфеникола. В настоящее время тетрациклины, за исключением доксициклина, применяют редко. Последний может быть показан при хламидийных инфекциях у гадюк или микоплазменном рините у черепах, а также при некоторых формах энтерита. Фармакокинетика доксициклина была исследована у балканской черепахи, T.hermanni (Sporle, et al, 1991). Фармакокинетику окситетрациклина исследовали у американских аллигаторов после внутривенного и внутримышечного введения (Helmick, et al, 1997, 1998). Тетрациклины чаще применяют местно, в виде спреев и мазей. Что касается хлорамфеникола, то этот в прошлом широко распространенный препарат теперь утратил свое значение и в основном заменен энрофлоксацином. Спектр этих двух препаратов во многом перекрывается, но имеются и отличия. Хлорамфеникол, в отличие от байтрила, неактивен в отношении P. aeruginosa, Serratia macrescens, Enterobacter spp., однако подавляет рост in vitro P. сepacia, большинства анаэробов, а также хламидий и микоплазм. Ограничения применения хлорамфеникола связаны с его высокой токсичностью. У человека он может вызывать летальную необратимую панцитопению и значительно угнетает синтез микросомальных ферментов печени. Сообщалось о супрессивном действии хлорамфеникола на костный мозг у водяных змей (Klingenberg, 1998). Внутримышечная инъекция левомицетина сукцината вызывает у хамелеонов постоянное локальное изменение окраски. Фармакокинетика хлорамфеникола изучена у нескольких видов змей (Bush, et al, 1976; Clark, et al, 1985). В настоящее время хлорамфеникол для эмпирической терапии не используют, зато достаточно широко применяют местно в виде мазей, спреев и растворов для купания. В редких случаях хлорамфеникол назначают внутрь или внутримышечно по показаниям. Данные о применении антибиотиков этих групп приводятся в таблице…

Таблица.. Применение тетрациклинов и хлорамфеникола для рептилий.

Препарат	Схемы применения	Комментарии	Автор
Левомицетин/ хлорамфеникол	40 мг/кг, каждые 24ч или 20 мг/кг, каждые 12ч, п/о, п/к, в/м	Большинство видов	Jacobson, 1993 Bush, et al, 1976
	20 мг/кг, каждые 24ч, в/м	Крупные крокодилы	Jenkins, 1991
	50 мг/кг, каждые 12ч, в/м, п/о	Полозы, королевские змеи	Clark, et al, 1985
	50 мг/кг, каждые 24ч, в/м, п/о	Боиды, щитомордники	Clark, et al, 1985
	50 мг/кг, каждые 48ч, в/м, п/о	Гремучие змеи	Jacobson, 1999
	50 мг/кг, каждые 72ч, в/м, п/о	Водяные змеи	Jacobson, 1999
Хлортетрациклин	200 мг/кг, каждые 24ч, п/о	Большинство видов	Allen, et al, 1993
Доксициклин	5-10 мг/кг, каждые 24ч, п/о (10-45 дней)	Большинство видов, микоплазмоз	Gauvin, 1993
	10 мг/кг, каждые 24ч, п/о	Черепахи	Wright, 1997
	50 мг/кг, затем 25 мг/кг, каждые 72ч, в/м	Сухопутные черепахи	Sporle, et al, 1991
Окситетрациклин	6-10 мг/кг, каждые 24ч, п/о, в/м, в/в	Большинство видов	Divers, 1998
	10 мг/кг, каждые 24ч, п/о	Аллигаторы	Pokras, et al, 1992
	10 мг/кг, каждые 7-10 дней, в/м, в/в	Крокодилы	Helmick, et al, 1997, 1998

Фторхинолоны.

Одним из самых употребляемых антибиотиков в ветеринарии экзотических животных является байтрил – фторхинолон 3-го поколения, доступный в течение последних 15 лет, и считающийся своего рода «золотым стандартом». Разумеется, выбор антибиотиков постоянно меняется, и появляются все более активные препараты.

В последние 15 лет ветеринары имели доступ в основном к двум хинолонам - байтрилу и близкому к нему медицинскому препарату ципрофлоксацину. Современные фторхинолоны (3-е поколение) весьма разнообразны по фармакокинетике, фармакодинамике и свойствам, в зависимости от химического строения. Ципрофлоксацин и энрофлоксацин наиболее известные их представители. Имеется также три новых препарата на ветеринарном рынке:

• орбифлоксацин (Orbax, Schering-Plough Animal Health)

• дифлоксацин (Dicural, Ft. Dodge Animal Health)

• марбофлоксацин (Zeniquin, Pfizer Animal Health)

Энрофлоксацин и орбифлоксацин утверждены для применения у собак и кошек, дифлоксацин и марбофлоксацин – только для собак. Ни один из фторхинолонов официально не разрешен к применению для экзотических животных, то есть, их применение для любых объектов, кроме собак и кошек, строго говоря, незаконно. Энрофлоксацин и сарафлоксацин были одобрены для применения для домашней птицы. Имеется также подкожная концентрированная форма энрофлоксацина для скота.

Несколько новых фторхинолонов внедрены в гуманной медицине. Ломефлоксацин, энофлоксацин и офлоксацин сейчас зарегистрированы во многих странах, но редко применяются в ветеринарии. Последнее поколение фторхинолонов, таких как грепафлоксацин, тровафлоксацин, гатифлоксацин и некоторые другие имеют различные замещения в позиции С-8, которые расширяют спектр активности препаратов в отношении грамположительных организмов и некоторых анаэробов. Последний препарат, заслуживающий внимания – премафлоксацин. В Европе он разрешен для ветеринарного применения.

У моногастричных млекопитающих энрофлоксацин хорошо распределяется в тканях как после внутримышечного, так и орального применения, достигая наивысших концентраций в желчи и моче, так как он выделяется преимущественно этим путем. Как было показано на черепахах, концентрация препарата в тканях и период полувыведения значительно варьируют в зависимости от вида и пути введения препарата, что вызывает сложности при его оральном дозировании и при назначении для разных видов рептилий. Фармакокинетику энрофлоксацина исследовали у гоферовых черепах (Prezant, et al, 1994), звездчатых (Raphael, et al, 1994) и балканских черепах (Sporle, et al, 1991), а также у красноухой черепахи (James, et al, 2003). Максимальная концентрация энрофлоксацина после однократной внутримышечной дозы 5 мг/кг составляла 7,3 мкг/мл у шпороносной, 2,4 мкг/мл у гоферовой, 3,6 мкг/мл у звездчатой и 6,28 мкг/мл у красноухой черепах. Период полувыведения у красноухой черепахи был 17,6 часов, что больше, чем у звездчатой, но меньше, чем у гоферовой. Таким образом, у рептилий существуют серьезные видоспецифические различия в фармакодинамике и фармакокинетике энрофлоксацина, причем иногда достаточно выраженные даже у близких по экологии видов. Учитывая высокий индекс безопасности препарата, при лечении рептилий можно применять общую для всех животных схему дозирования – 5 мг/кг в сутки. Для коррекции видоспецифических доз требуются дополнительные экспериментальные исследования и больше первичной информации. Фармакокинетику энрофлоксацина изучали также у тигрового питона (Young, et al, 1997), капского варана (Hungerford, et al, 1997) и американских аллигаторов (Helmick, et al, 1997, 1998). У аллигаторов при оральном дозировании концентрация препарата не достигала эффективных МИК в крови, что не отмечалось у других рептилий. Опубликованы также предварительные результаты по исследованию фармакокинетики байтрила у зеленых игуан при оральном и внутримышечном введении (Maxwell, Jacobson, 1997). Показано, что энрофлоксацин хорошо всасывается при обоих путях введения, однако при назначении внутрь его фармакокинетика значительно варьирует. Фармакокинетику ципрофлоксацина изучали у нескольких видов змей (Backner, Klingenberg, 1991). Недавно были опубликованы предварительные результаты исследования фармакокинетики марбофлоксацина у королевских питонов (Coke, et al, 2004). Марбофлоксацин у этих змей при оральной дозе 10 мг/кг имел более длительный период полувыведения (32 часа), чем у энрофлоксацина, и достигал более высоких концентраций (C_max - 9,4 мкг/мл), что позволяет назначать его в этих дозах каждые 48 часов.

Практически все фторхинолоны имеют широкий спектр: они активны в отношении большинства грамотрицательных бактерий, многих грамположительных, микоплазм, риккетсий и стафилококков. Ветеринарные фторхинолоны слабо активны в отношении грамположительных кокков (особенно Enterococcus faecalis и E. faecium) и анаэробных бактерий. Все фторхинолоны, за исключением орбифлоксацина, имеют некоторую активность против Pseudomonas spp. Ципрофлоксацин несколько более активен в отношении некоторых бактерий, в том числе Pseudomonas, чем ветеринарные фторхинолоны. Эта активность является доза-зависимой и коррелирует с концентрацией препарата в плазме. Пациенты с результатами бактериологического исследования, подтверждающими активность энрофлоксацина, могут, тем не менее, быть клинически резистентными к этому препарату. Приблизительно 10% энрофлоксацина метаболизируется до ципрофлоксацина в печени (у некоторых видов) и это количество видоспецифично. Дифлоксацин, орбифлоксацин и марбофлоксацин имеют сходные МИК-90 в отношении E.coli (0,125 мкг/мл) и стафилококков (0,25 мкг/мл). Энрофлоксацин несколько более активен (0,06 мкг/мл и 0,126 мкг/мл соответственно). Все эти препараты имеют более высокий МИК-90 против Pseudomonas sp (1-8 мкг/мл), из них марбофлоксацин имеет наименьшую активность. При лечении псевдомонадных инфекций препаратами с высоким значением МИК, следует применять наивысшие безопасные дозы. При лечении инфекций урогенитальной сферы, дозы могут быть минимальны, так как в моче концентрация препарата в несколько раз выше, чем в плазме. Если МИК для энрофлоксацина > 2 мкг/мл или > 1 мкг/мл для ципрофлоксацина, микроорганизм можно считать устойчивым, так как будет сложно достигнуть в плазме эффективных концентраций, даже если применять препарат в высоких дозах.

В ветеринарии устойчивость к фторхинолонам хорошо известна и документирована для некоторых штаммов E.coli и Pseudomonas spp., а также в медицине – для различных стафилококков. Сообщалось также о переносе устойчивости ко фторхинолонам от животных к людям для Campylobacter sp. и Salmonella typhimurium, тип ДТ-104 (Mader, 2001). В последнем случае фторхинолоны использовали для кормовых животных.

Одно из преимуществ фторхинолонов последних поколений по сравнению в первыми хинолонами – их относительная безопасность. В основном, они хорошо переносятся и дают меньше побочных эффектов, чем другие антимикробные препараты. Наиболее обычные побочные эффекты – влияние на ЖКТ (тошнота, рвота, диарея и анорексия), повреждение развития суставного хряща (у растущих животных) и влияние на ЦНС (пароксизм и галлюцинации у человека). Сообщалось об аллергических реакциях (крапивница, ангиоэдема). У кошек иногда отмечали слепоту на фоне применения энрофлоксацина (для людей и других млекопитающих этот феномен не описан). До сих пор не было ни одного сообщения о патологии суставных хрящей ни у одного из экзотических видов животных, хотя это возможно связано с предусмотрительным применением других препаратов для растущих особей. Энрофлоксацин рекомендован только для однократного применения в форме внутримышечной инъекции, так как известно, что стандартная официнальная форма энрофлоксацина (22,7 мг/мл – 2,5% байтрил) вызывает стерильные абсцессы. Затем следует перейти на оральный курс, хотя на практике большинство ветеринаров, работающих с экзотическими животными, применяют инъекционный курс. На самом деле, абсцессы у рептилий при назначении 2,5% байтрила возникают редко, а вот при оральном поступлении значительно варьирует фармакокинетика препарата. Поэтому, инъекционный курс можно считать оправданным. Помимо абсцессов, байтрил вызывает сильную локальную боль, и у ослабленных пациентов это может сопровождаться тяжелыми реакциями: рвотой, конвульсиями, поносом, атаксией, системным отеком, повышением уровня мочевой кислоты, анорексией, а иногда шоком и даже смертью. Маловероятно, что это связано с действием самого препарата, скорее просто с реакцией на болезненный укол. Байтрил при долговременном применении может вызывать повышение уровня мочевой кислоты в крови (более 6,2 мг/дл у пустынных черепах, более 5,2 мг/дл у удавов и более 12 мг/дл у игуан). Эти данные приводит Rosskopf (1992) и рекомендует вводить кристаллоиды во время курса энрофлоксацина для протекции почек, как при применении аминогликозидов. Наши данные, однако, не подтверждают стойкого повышения уровня мочевой кислоты в процессе применения энрофлоксацина. В любом случае, это повышение, скорее всего, связано с локальным повреждением мышечной ткани, а не с нефротоксичностью препарата. Подкожные инъекции вызывают более сильные локальные реакции. Разводить байтрил водой не следует, так как он нестабилен в нейтральной среде. Лучше назначать его каждые 48 часов в увеличенной дозе, чтобы делать инъекции в 2 раза реже. Слабым ящерицам (особенно хамелеонам) и мелким сухопутным черепахам (особенно T. kleinmanni) инъекции байтрила могут быть опасны из-за возможных шоковых реакций. Лучше заменить его другими препаратами выбора. При необходимости длительных курсов, например, при остеомиелите, оральное введение фторхинолонов предпочтительнее, это же касается лечения энтеритов. Новая форма энрофлоксацина (100 мг/мл), разработанная для подкожного применения убойному скоту, абсолютно не годится для любых экзотических пациентов (о чем предупреждает компания), так как абсцессы у мелких животных образуются уже после первой дозы.

Таким образом, фторхинолоны, несмотря на некоторые ограничения, – одна из лучших групп антимикробных препаратов. Их можно применять как препараты первого выбора при эмпирической терапии, и, разумеется, по показаниям антибиотикограммы. Схемы применения фторхинолонов для рептилий приводятся в таблице.

Таблица. Применение фторхинолонов для рептилий.

Препарат	Схемы применения	Комментарии	Автор
Энрофлоксацин (байтрил, энрофлон)	5 мг/кг, каждые 24 ч, в/м	Большинство видов	Allen, et al, 1993
	5 мг/кг, каждые 24 ч, 5-7 дней, затем каждые 48 ч, в/м	Ящерицы	Maxwell, Jacobson, 1997
	10 мг/кг, каждые 48 ч, в/м	Ящерицы и змеи	Young, et al, 1994
	10 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов	Maxwell, Jacobson, 1997
	10 мг/кг, каждые 5 дней, в/м	Капский варан	Hunderford, et al, 1997
	6,6 мг/кг, каждые 24 ч, или 11 мг/кг каждые 48 ч, в/м	Сетчатый питон	Klingenberg, 1996
	5 мг/кг, каждые 24 ч, 5 дней, затем каждые 48 ч, в/м	Черепахи, чувствительная инфекция	Prezant, et al, 1994
	5 мг/кг, каждые 12 ч, 5 дней, затем каждые 24 ч, в/м	Черепахи, инфекция Pseudomonas и Citrobacter	Raphael, et al, 1994
	10 мг/кг, каждые 24 ч, в/м	Балканская черепаха	Sporle, et al, 1991
	5 мг/кг, каждые 48 ч, в/м	Морские черепахи	Whitaker, Krum, 1999
	5 мг/кг, каждые 36 ч, в/м	Крокодилы, микоплазмоз	Helmick, et al, 1997
	10 мг/кг, вместе с 7,5 мл димексида, каждые 12-24 ч, в/м, в течение 3-4 недель	Абсцессы, остеомиелит	Stahl, 1997
Ципрофлоксацин	10 мг/кг, каждые 48 ч, п/о	Большинство видов	Divers, 1998
	11 мг/кг, каждые 48-72 ч, п/о	Сетчатый питон	Backner, Klingenberg, 1991
Марбофлоксацин	10 мг/кг, каждые 48 ч, п/о	Королевский питон	Coke, et al, 2004

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды – большой и разнообразный класс соединений, обладающих бактериостатическим действием на микроорганизмы, синтезирующие собственную фолиевую кислоту. Большинство этих препаратов активно в отношении достаточно избирательного круга патогенов, включая некоторые штаммы стафилококков, стрептококков, анаэробов, нокардий, а также грамотрицательных представителей сем. Enterobacteriaceae. Имеющиеся сульфаниламидные средства существенно различаются по фармакологическим параметрам. Кроме того, с середины 70-х годов прошлого века в ветеринарии и медицине широко применяют комбинированные препараты, содержащие сульфаниламидный компонент и антибиотик, являющийся производным диаминопиримидина – триметоприм. В настоящее время используют в основном два препарата этой группы – триметоприм/сульфадиазин (Tribrissen), утвержденный для применения собакам, кошкам и лошадям для парентерального и перорального применения, и медицинский препарат триметоприм/сульфаметоксазол (бактрим, бисептол, Septra), выпускающийся в форме таблеток и оральной суспензии. Спектр этих препаратов значительно расширен по сравнению с другими сульфаниламидами. Бактрим активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных факультативных анаэробов, включая P. cepacia и St. maltophilia, однако обычно не работает в случае инфекций, вызванных P.aeruginosa, Acinetobacter spp. и вульгарным протеем. Сульфаниламиды плохо проникают в межклеточный субстрат и слабо активны при гнойных и фибринозных экссудативных процессах. Кроме того, сульфаниламиды, как обычные, так и потенцированные, активны в отношении некоторых простейших: токсоплазм, отдельных кровепаразитов, пневмоцист и кокцидий, включая криптоспоридий. В связи с этим, в ветеринарии рептилий сульфаниламиды, вначале почти утерявшие свое значение, сохраняют его при лечении чувствительных инфекций ЖКТ и некоторых протозойных инвазий. Кроме того, при лечении кожных заболеваний широко применяют местные мазевые препараты на основе сульфазина серебряной соли (сульфаргин, дермазин, Silvaden и т.п.). К сожалению, резистентность к сульфаниламидам прогрессирует достаточно быстро, и на сегодняшний день многие штаммы бактерий утратили чувствительность к этому классу антимикробных препаратов. К комбинированным сульфаниламидам устойчивость бактерий развивается медленнее.

Применение сульфаниламидов, особенно длительными курсами, связано с разнообразными побочными эффектами. У млекопитающих описаны сухой кератоконъюнктивит, острый нейтрофильный гепатит с желтухой, рвота, анорексия, диарея, лихорадка, гемолитическая анемия, лейкопения и разнообразные аллергические реакции. У рептилий при превышении доз бисептола выше 40-60 мг/кг в сутки в течение нескольких дней могут развиваться острые токсические реакции, связанные с нарушениями со стороны ЦНС (угнетение, летаргия), ЖКТ и печени (рвота, диарея), отеком и, возможно угнетением костного мозга, а также повышением уровня АСТ в плазме крови. У млекопитающих применение сульфаниламидов может также вызывать кристаллурию, особенно у животных с кислой мочой. У большинства рептилий моча выражено кислая, тем более у голодающих больных животных. В связи с этим риск кристаллурии у рептилий может быть еще более высоким, хотя это пока не доказано. Все это ограничивает применение препаратов данной группы только случаями, когда для этого существуют конкретные показания: инвазии кокцидий и энтероколиты, обусловленные чувствительной микрофлорой. Сульфаниламиды противопоказаны обезвоженным животным, рептилиям с патологией печени и почек и беременным самкам. Во время длительных курсов следует контролировать ОКА крови и биохимический профиль. Фармакокинетика ни одного из известных сульфаниламидных препаратов у рептилий не была изучена, и все рекомендуемые ниже дозы (см. таблицу) являются эмпирическими.

Таблица. Применение сульфаниламидов для рептилий.

Препарат	Схема применения	Комментарии	Автор
Сульфадимезин	500 мг/кг, затем 250 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов	Frye, 1981
Сульфадиметоксин	90 мг/кг, затем 45 мг/кг, каждые 24 ч, в/м	Большинство видов	Frye, 1981
Сульфазин (этазол)	25 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов	Jacobson, 1987

Триметоприм/ сульфадиазин (Tribrissen)	15-25 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов	Stein, 1996
	20-30 мг/кг, каждые 24-48 ч, п/о, п/к, в/м	Большинство видов	Klingenberg, 1996
	30 мг/кг, каждые 24 ч, 3 дня, затем каждые 48 ч, п/о, п/к, в/м	Большинство видов	Barten, 1993 Jacobson, 1993 Mautino, Page, 1993
Триметоприм/ сульфаметоксазол (бисептол, бактрим)	10-30 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов	Frye, 1994
	40 мг/кг, каждые 24 ч, 10 дней, затем каждые 48 ч в течение месяца, п/о	Криптоспоридиоз	Васильев, 2003

Метронидазол - синтетический антибактериальный препарат из группы нитроимидазолов, также предназначенный для лечения протозойных инвазий. К этой же группе относятся тинидазол и ронидазол, которые иногда тоже назначают рептилиям, но гораздо реже. Метронидазол проявляет бактерицидное действие в отношении большинства облигатных анаэробов, за исключением некоторых видов Clostridium и актиномицетов. В известной работе Стьюарта (Stewart, 1990) было показано, что все выделенные от рептилий изоляты анаэробов были чувствительны к метронидазолу. Все остальные бактериальные патогенны, включая грамположительных и грамотрицательных факультативных анаэробов и аэробов, к метронидазолу устойчивы. Антибактериальный механизм действия метронидазола плохо изучен. Также плохо понимаемо его действие на протозойных паразитов и антианоректический эффект. Считается, что в бактериальных клетках метронидазол преобразуется до неизвестного полярного соединения. Полагают, что этот метаболит нарушает синтез нуклеиновых кислот у бактерий. Вероятно, похожее действие, но в более высоких дозах, метронидазол оказывает на клетки кишечных простейших. У млекопитающих метронидазол назначают при лечении инвазий амеб, трихомонад, лямблий и балантидиев. При этом метронидазол в большей степени действует на трофозоидные, чем на цистные формы. Похожее действие метронидазол оказывает и на протозойных паразитов рептилий, однако, это действие видоспецифично. Фауна простейших у рептилий очень разнообразна, и столь же разнообразны терапевтические схемы, предложенные для лечения этих заболеваний (см. в разделе «Протозоозы»). Использование метронидазола как антианоректика одно время практиковали в гуманной медицине и ветеринарии мелких млекопитающих. Механизм стимуляции аппетита у животных остается не выясненным, хотя предполагается, что он связан с действием на условно-патогенную анаэробную микрофлору ЖКТ, в том числе, на Helicobacter pylori. Аналогичное действие метронидазола на рептилий также описано, хотя Helicobacter у этих животных не обнаружен. В целом, для борьбы с протозойными паразитами рептилий используют самые высокие дозы, порядка 50-160 мг/кг, для борьбы с анаэробной инфекцией – 20-40 мг/кг и субтерапевтические дозы – 10-20 мг/кг – для стимуляции аппетита. Вопрос дозы и длительности курса особенно важен при лечении протозойных инвазий. Применять метронидазол эмпирически в этих случаях очень не желательно, так как дозы, во-первых, близки к токсическим, а во-вторых, субтерапевтические дозы уже в течение 1 курса вызывают появление резистентной популяции протозоев. Устойчивость этих паразитов к препарату, по-видимому, значительно изменяется в зависимости от вида и даже штамма, и, по нашему впечатлению, в последнее время имеет тенденцию к росту.

Фармакокинетика метронидазола после однократной оральной дозы и при курсовом применении была изучена у полозов Elaphe obsolete quadrivittata (Kolmstetter, et al, 1997) и зеленых игуан (Kolmstetter, et al, 1998). В обоих случаях изучали фармакокинетику при низких дозах метронидазола (20 мг/кг), эффективных только в отношении анаэробов. У игуан после однократной оральной дозы концентрация препарата в плазме превышала МИК для большинства чувствительных микроорганизмов, хотя фармакокинетика при оральном дозировании значительно варьировала. На основании этих данных авторы рекомендуют назначать метронидазол игуанам в дозе 20 мг/кг каждые 48 часов, но затем, если эффект от терапии оказывается не достаточным, сократить интервалы до 24 часов. Нам более логичным кажется дозирование метронидазола каждые 24 часа в начале курса и наоборот, увеличение интервала до 48 часов после достижения равновесной концентрации препарата на 3-4 сутки, поскольку в низких дозах он безопасен для любых видов рептилий. Фармакокинетика метронидазола при лечении протозойных инвазий, где требуется значительное повышение доз, и чувствительность протозоев к метронидазолу in vitro остаются совершенно не изученными.

У млекопитающих биодоступность метронидазола варьирует от 50 до 100%. Он метаболизируется, главным образом, в печени, однако эти механизмы у разных видов млекопитающих различаются. Метаболиты метронидазола у млекопитающих считаются не активными, однако способны окрашивать мочу в красно-коричневый цвет. Так как препарат довольно липофилен, он быстро и в значительной степени распространяется по организму, поступая в большинство тканей и жидкостей, включая костную и нервную ткань. При нормальной функции почек и печени период полувыведения метронидазола у разных видов млекопитающих варьирует от 3 до 8 часов. Т_1/2 метронидазола у изученных видов рептилий составляла 10,7 ± 3,7 часов. Фармакокинетика и чувствительность к метронидазолу у других видов рептилий может варьировать. Большая передозировка метронидазола, связанная с острой интоксикацией, вызывает у разных животных сходные нарушения со стороны ЦНС: анорексию, рвоту, депрессию, мидриаз, нистагм, атаксию, запрокидывание головы, дефицит проприорецепторов, шарнирные движения в суставах, тремор, судороги, брадикардию, ригидность и тугоподвижность. Эти эффекты могут наблюдаться как при острых передозировках, так и при длительном назначении умеренных терапевтических доз. У ослабленных животных с нарушенным всасыванием метронидазол может накапливаться до токсического уровня за несколько приемов. Хотя эти симптомы считаются обратимыми, мы наблюдали атаксию у некоторых видов змей, сохранявшуюся после передозировки метронидазола в течение 3-6 месяцев. Длительные курсы препарата вызывают также поражение печени. Для большинства рептилий разовая токсическая доза составляет, по-видимому, около 400 мг/кг. Для чувствительных видов змей (многие ужеобразные, такие как Drymarchon, Natrix, Elaphe, Lampropeltis, а также питоны-альбиносы) разовые токсические дозы составляют порядка 60-120 мг/кг. При остром отравлении метронидазолом рекомендуют промывание желудка, поддерживающую и симптоматическую терапию (гемодез, кристаллоиды, витамины группы В). Фенобарбитал и фенитоин у млекопитающих могут усиливать метаболизм метронидазола, тем самым снижая его концентрацию в крови (Пламб, 2002). Метронидазол противопоказан животным с дегидратацией, нарушенной функцией печени, чрезмерно чувствительным видам и беременным самкам, особенно в первом триместре. У некоторых лабораторных животных отмечали тератогенный эффект препарата, но у рептилий такие данные не получены. Основные рекомендации по применению метронидазола для рептилий приведены в таблице… На самом деле, таких схем существует гораздо больше, однако их обоснованность не подтверждена клиническими наблюдениями и экспериментально.

Таблица . Применение метронидазола для рептилий.

Препарат	Схема применения	Комментарии	Автор
Метронидазол	12,5-40 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов, анаэробная инфекция	Jacobson, 1995 Jenkins, 1991
	20 мг/кг, каждые 24 ч, 3 дня, затем каждые 48 ч, п/о	Игуаны	Kolmstetter, et al, 1998
	20мг/кг, каждые 48 ч, п/о	Змеи (E.obsoleta)	Kolmstetter, et al, 1998
	10-20 мг/кг, каждые 24 ч, в течение 3 дней, п/о	Стимуляция аппетита	Frye,1991
	50-160 мг/кг, каждые 24-48 ч, непрерывные курсы или «пульс-терапия», п/о	Протозойные инвазии	Разные авторы
	250 мг/кг, повторить через 2 недели, п/о	Ядовитые змеи	Jacobson, 1988
	20 мг/кг 0,5% раствора, интрацеломически	Профилактика хирургической инфекции	Васильев, неопубл.

Противогрибковые препараты

В настоящее время в арсенале врачей имеется 9 системных антимикотических препаратов: амфотерицин В (включая липидассоциированные формы), флуконазол, кетаконазол, итраконазол, тербинаин, флуцитозин, гризеофульвин и каспофунгин. Каспофунгин был зарегистрирован недавно, ожидает внедрения вориконазол, еще несколько препаратов (позаконазол, равуконазол) находятся в разработке. В основном, в ветеринарии мелких животных, а также рептилий, используют препараты 4-х классов: полиены, азолы, аллиламины и в случае дерматофитии – гризеофульвин. Препараты этих групп отличаются по механизму действия и фармакологическим параметрам, которые у рептилий остаются в основном неизученными.

Наиболее распространенные полиены – нистатин и амфотерицин В. Они активны в отношении широкого спектра патогенов, но их применение ограничивает высокая токсичность. Нистатин для приема внутрь по существу не является средством системной терапии микозов, поскольку не всасывается из ЖКТ. В основном его применяют местно при лечении дерматитов, обусловленных чувствительными видами Candida spp и Aspergillus spp. На них нистатин оказывает фунгистатическое действие. При лечении других микозов нистатин не применяют, хотя наши исследования показывают, что к нему чувствительны и некоторые другие мицелиальные грибы (Trichoderma viride, Acremonium spp.), изолированные от ящериц из очагов дерматита. Нистатин также традиционно назначают внутрь для профилактики дрожжевой суперинфекции (кандидозы ротовой полости и кишечника), в том числе, рептилиям в эмпирических дозах. В ближайшем будущем появится липосомальная форма нистатина (Nyotran) для внутривенного применения, предназначенная для лечения системных микозов.

Амфотерицин В давно используют для рептилий в виде ингаляций и внутривенно при системных и диссеминированных микозах, обусловленных различными мицелиальными грибами. Амфотерицин обладает самым широким спектром активности среди всех системных антимикотиков. К нему чувствительны многие виды плесневых и дрожжевых грибов, за исключением представителей формального семейства демациевых, а также Fusarium spp и Trichosporon beigelii (Сергеев и др., 2003). Амфотерицин – препарат выбора при лечении микозов с неустановленной этиологией. Высокая токсичность и способ применения (исключительно внутривенно капельно) ограничивает широкое использование этого препарата для рептилий. Нефротоксичность и нормоцитарная анемия, обычные у млекопитающих, при назначении амфотерицина рептилиям в терапевтических дозах не описаны, однако тромбофлебит при этом достаточно обычен. Фармакокинетика амфотерицина В у рептилий не изучена, и приведенные ниже дозы являются эмпирическими. Новые липидассоциированные формы амфотерицина, такие как коллоидная суспензия (Amphocil)¸ липидный комплекс (Abelcet) и липосомальная форма (Амбизом) значительно менее токсичны, хотя сохраняют столь же широкий спектр активности. Все они аннотированы только для внутривенного применения, а цена их пока остается очень высокой. Насколько нам известно, ни один из новых препаратов этой группы для рептилий не применяли.

Среди азолов для рептилий традиционно применяют кетоконазол, флуконазол и итраконазол. Кетоконазол – первый антимикотик широкого спектра, назначаемый внутрь, - имеет меньшую селективность к клеточным мембранам гриба и поэтому более токсичен, чем современные триазолы. Спектр его не так широк, как у двух других препаратов, и сейчас флуконазол и итраконазол постепенно вытесняют кетоконазол из ветеринарной практики с рептилиями. К кетоконазолу чувствительны многие штаммы C.albicans и разные виды демациевых грибов. К кетоконазолу также чувствительны актиномицеты, некоторые грамотрицательные бактерии и анаэробы. Мы многие годы применяли этот препарат для эмпирической терапии микозов рептилий, однако в последнее время чувствительность к нему у многих мицелиальных грибов и некоторых штаммов C. аlbicans стала снижаться. Препарат угнетает синтез микросомальных ферментов печени и у млекопитающих вызывает повышение уровня трансаминаз и в редких случаях острый токсический гепатит. По-видимому, похожее действие он оказывает на некоторые виды ящериц и змей. Фармакокинетика кетоконазола была изучена у гоферовых черепах (Page, Mautino, et al, 1991).

Флуконазол в ветеринарии млекопитающих назначают, в основном, при кандидозах и криптококкозе. Выпускаются формы для орального и внутривенного применения. Мы назначаем флуконазол при кандидозах, вызванных «не альбиканс» видами, например, C.tropicalis и C. lusitaniae. Однако следует учитывать, что такие виды как C.krusei и C.glabrata, патогенные для птиц и млекопитающих, обычно устойчивы к этому препарату. У млекопитающих флуконазол в терапевтических дозах обычно не вызывает побочных реакций. У рептилий фармакокинетика этого препарата остается неизученной, и дозы не определены. Рекомендуемая в литературе эмпирическая доза 5 мг/кг является, по-видимому, безопасной для большинства видов ящериц и змей. Ежедневная доза 10 мг/кг в нашей практике вызвала острую интоксикацию у амбоинской коробчатой и красноухой черепах, одна из которых пала на 4-е сутки терапии.

Итраконазол также выпускается для внутривенного и орального применения. Суспензия у рептилий всасывается лучше, чем препарат в капсулах. Итраконазол обладает почти таким же широким спектром, как амфотерицин. Он активен в отношении любых видов дрожжей, включая резистентные штаммы кандиды, всех диморфных грибов, аспергилла, плесеней, демациевых грибов и дерматофитов. Устойчивость к итраконазолу описана в единичных случаях. Он концентрируется в роговом слое кожи, подобно гризеофульвину и тербинафину, и поэтому весьма эффективен при прогрессирующих диссеминированных дерматомикозах у рептилий (Pare, 2004). У человека гепатотоксическое действие итраконазола описывается в редких случаях. Некоторый опыт применения этого препарата для бородатых агам показывает, что анорексия и нарушение функций печени у них более обычны, чем у людей. Дозы итраконазола для рептилий не отработаны. Предварительные результаты применения итраконазола для игуан Sceloporus occidentalis показывают, что этот препарат хорошо всасывается в ЖКТ ящериц и, по-видимому, достигает терапевтических концентраций в крови (Gamble, et al, 1996). Приводимая ниже доза является эмпирической.

Вориконазол уже появился на западе в оральной и внутривенной форме. Препарат имеет еще более широкий спектр, в том числе, в отношении Fusarium и некоторых зигомицетов. Побочные эффекты у людей доза-зависимы и обычно проявляются повышением «печеночных» ферментов в биохимическом профиле. Почти у 30% пациентов, получавших вориконазол, отмечали временное нарушение зрения, что не характерно для других азолов. Азолы нового поколения – позаконазол и равуконазол будут более активны в отношении зигомицетов. Какие-либо сообщения о применении новых триазолов для рептилий отсутствуют.

Для рептилий широко применяют местные азолы – клотримазол, эзоконазол и миконазол, а также кетоконазол в виде крема (низорал). По нашему впечатлению, клотримазол может вызывать аллергические или токсические реакции у некоторых ящериц, что не отмечается при его использовании для черепах и змей.

Аллиламины, как и азолы, ингибируют синтез эргостерина грибковой клеткой, но воздействуют на другой фермент – сквален эпоксидазу. Тербинафин (ламизил) выпускается в виде крема и таблеток для орального применения. В гуманной медицине его назначают при дерматофитиях и онихомикозе, хотя он активен в отношении многих плесневых грибов. Эффективность тербинафина при лечении кандидозов оказывается ниже, чем у азолов. Существует значительная разница между чувствительностью грибов к тербинафину in vitro и in vivo. Некоторые виды плесеней, аспергилла, криптококков и бластомицетов, чувствительные к этому препарату in vitro, не поддаются лечению тербинафином (Сергеев и др., 2003). Тербинафин, также как аллиламины для местного применения (аморолфин и бутенафин), обладают свойством накапливаться в кератиновом слое, достигая высоких концентраций, долго сохраняющихся выше МИК большинства патогенов. Их редко используют в ветеринарии, хотя применение аллиламинов для рептилий при диссеминированных дерматомикозах, учитывая особенности строения их кожи, могло бы быть весьма перспективным. Они менее токсичны, чем азолы, поэтому тербинафин можно было бы использовать как альтернативу этой группе препаратов при системной терапии микозов. Механизм действия аллиламинов и азолов отличается, поэтому комбинированная терапия препаратами обеих групп может быть более эффективной. К сожалению, никаких сведений о системном применении тербинафина для рептилий в литературе нет. В двух случаях эпизоотических вспышек дерматомикоза в группе зеленых игуан и плащеносных ящериц, содержавшихся у частных бридеров, мы применяли тербинафин по показаниям. Инфекция в обеих группах животных имела сходную клиническую картину, включавшую прогрессирующий диссеминированный дерматит и формирование гранулем в паренхиматозных органах, и по виду очень напоминала CANV – новую нозологию, пока в России не отмеченную. Однако, в первом случае была выделена чистая культура Paecilomyces sp., а во втором – Fusarium moniliformis. В обоих случаях патогены были чувствительны in vitro только к тербинафину, слабо чувствительны к нистатину и устойчивы к азолам. До получения данных культурального исследования мы начали эмпирическую терапию кетоконазолом и байтрилом, не оказавшую никакого эффекта в течение 2 недель. После получения данных культурального исследования терапию начали с оральных доз по 20 мг/кг тербинафина ежедневно. Через 2 суток состояние оставшихся в живых ящериц резко ухудшилось, и наиболее слабое животное пало. Курс прервали и через 10 дней возобновили в дозе 10 мг/кг. Общее состояние ящериц снова стало ухудшаться в следующие 5 дней терапии. Симптомы включали вялость и анорексию. Однако состояние кожи значительно улучшилось: открытые очаги стали эпителизироваться, а пустулы уменьшились в размерах и локализовались. Дозу понизили до 5 мг/кг и курсы стали повторять короткими импульсами – по 3-4 дня с интервалом в 7 дней. Параллельно проводили интенсивную поддерживающую терапию и искусственное кормление. Состояние животных стабилизировалось через 3 недели, и они начали брать корм. Локализованные пустулы оставались в нескольких местах, наиболее крупные удалили с помощью холодноплазменного ножа. После этого наблюдение, к сожалению, было прекращено.

Гризеофульвин ингибирует митоз грибковой клетки, влияя на синтез микротрубочек веретена. Этот препарат долгое время назначали (и сейчас назначают) при дерматофитиях млекопитающих. В гуманной медицине он в настоящее время заменен итраконазолом и тербинафином, которые значительно менее токсичны и не требуют таких длительных курсов. Гризеофульвин активен только в отношении дерматофитов. Так как рептилии обычно не болеют дерматофитией, гризеофульвин им, строго говоря, вообще не показан, хотя раньше его назначали довольно часто.

Что касается не зарегистрированного у нас флуцитозина, то данных о его применении для рептилий нет и в зарубежной практике. Это же касается таких новых препаратов, как эхинокандины или ингибиторы синтеза хитина (никкомицин и люфенурон).

Длительность лечения микозов зависит от клинической реакции на терапию, но, как правило, курсы должны быть длительными. Наши данные о фармакокинетике и токсичности большинства этих препаратов для рептилий ограничиваются только несколькими отдельными видами животных. Поэтому имеет ценность любая информация, даже полученная эмпирическим путем. Учитывая, что терапевтический эффект при применении системных антимикотиков обычно доза-зависимый, нужно хотя бы установить высшие безопасные дозы для этих препаратов. Для некоторых из них, как, например, для итраконазола в медицинской практике, можно было бы использовать пульс-терапию. Ниже в таблице приводятся рекомендации по применению противогрибковых препаратов для рептилий.

Таблица. Применение противогрибковых препаратов для рептилий.

Препарат	Схема применения	Комментарии	Автор
Амфотерицин В	0,5-1 мг/кг, каждые 24-72 ч, в/в, и/ц, 2-4 недели	Большинство видов, аспергиллез	Divers, 1998
	1 мг/кг, в разведении водой 1:10, каждые 24 ч, интраторакально, 2-4 недели	Легочный аспергиллез	Jenkins, 1991
	0,5 мг/кг, каждые 48-72 ч, в/в, 2-4 недели	В комбинации с кетоконазолом	Frye, 1994
	5 мг/150 мл раствора, каждые 12 ч, ингаляция	Большинство видов, пневмония	Jacobson, 1988
Гризеофульвин	20-40 мг/кг, каждые 72 ч, п/о, 2 недели	Большинство видов	Rossi, 1995
Итраконазол	23,5 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Шипохвостые игуаны	Gamble, et al, 1997
	5-10 мг/кг, каждые 24 ч, п/о,3 дня, затем каждые 48 ч	Большинство видов	Johnson, 2004 Васильев, Маноян, неопубл.
Кетоконазол (низорал)	15-30 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Большинство видов	Page, et al, 1991
	25 мг/кг, каждые 24 ч, п/о, 2-4 недели	Змеи, черепахи	Jacobson, 1993
	20 мг/кг, каждые 24 ч, первые 3 дня, затем каждые 48 ч, п/о, 2-4 недели	Хамелеоны	Васильев, Маноян, неопубл.
	50 мг/кг, каждые 24 ч, п/о, 2-4 недели	Крокодилы	Stein, 1996
Нистатин	100000 МЕ/кг, каждые 24 ч, п/о, 5-10 дней	Большинство видов, профилактика суперинфекции	Jacobson, 1988
Тербинафин (ламизил)	5 мг/кг, каждые 24 ч, 5 дней, повторять курсы каждые 7 дней, п/о	Ящерицы	Васильев, Маноян, неопубл.
Флуконазол	5 мг/кг, каждые 24 ч, п/о	Ящерицы	Wissman, Parsons, 1993