5.2.3 Экстраполяция терапевтических схем для лечения животных из разных энергетических групп.

Аллометрическую коррекцию доз стали применять еще в 60-х годах сначала в педиатрии, а затем и в общей медицинской практике, рассчитывая дозу лекарств не на массу больного (мг/кг), а на единицу поверхности его тела (мг/м²). Этот метод давал более точный расчет при применении токсичных препаратов, например, при химиотерапии злокачественных опухолей или стойких генерализованных инфекций. Аллометрические расчеты, основанные на изменении соотношения поверхность тела / масса, дают менее точные результаты, чем основанные на соотношении скорость метаболизма/масса, и применимы только для животных, имеющих постоянную и одинаковую у разных видов температуру тела. В зоопарковской практике последний метод дает большую точность и гибкость для экстраполяций терапевтических схем на другие виды животных, чем метод, основанный на учете поверхности тела (Sedgwick, et al, 1986).

Мы выяснили в предыдущих разделах, что аллометрические уравнения, описывающие интенсивность метаболизма у разных групп наземных позвоночных, имеют сходный показатель степени b= 0,75, но различаются аллометрическими коэффициентами а (Шмидт-Ниельсен, 1987). Это дает возможность рассчитать дозу препарата практически для любого животного, зная дозу для другого животного и разницу в интенсивности метаболизма между ними. Hainsworth (1981), основываясь на статье Гордона (Gordon, et al, 1972), ввел для пяти групп наземных позвоночных следующие аллометрические коэффициенты:

Воробьиные птицы 129

Прочие птицы 78

Плацентарные млекопитающие 70

Сумчатые млекопитающие 49

Рептилии 10

Исходя из этого, удельная интенсивность метаболизма, допустим, синицы массой 50 г будет равняться: Р_уд = 129 х 0,05^-0,25 = 272,8 ккал/кгсут.

В то же время Р_уд , допустим, сумчатого валлаби массой 12 кг составит

Р_уд = 49 х 12^-0,25 = 26,32 ккал/кгсут, что примерно в 10 раз меньше, чем у синицы.

Теоретически, зная дозу препарата для синицы, мы можем рассчитать ее для валлаби, составив известную нам пропорцию: Р₁ = Доза₁

Р₂ Доза₂

Полученный нами результат будет близким к реальному при условии, что:

Показатель степени в аллометрическом уравнении для валлаби такой же, как в общем уравнении для сумчатых (b = 0,75)

Аллометрический коэффициент в уравнении для валлаби также равен 49

У валлаби разного размера, пола и возраста сохраняется зависимость Р=49М^0,75

Выбранный нами препарат имеет сходные механизмы распределения у обоих видов животных, а параметры выделения (скорость) прямо пропорциональны интенсивности метаболизма.

Если данные о скорости метаболизма животного можно получить экспериментально, оценив V_O2 для данного вида, то фармакокинетику препарата мы обычно не знаем. Иначе зачем нам был бы нужен аллометрический скейлинг? Теперь представим себе, что у достаточно активных валлаби уравнение скорости метаболизма выглядит как Р=54М^0,81 (разумеется, это не истинное уравнение, а взятое «из головы»). Далее, представим себе, что у синицы данный препарат метаболизируется печенью на 60%, а у валлаби в основном выводится почками. Поэтому период полувыведения препарата у синицы будет значительно опережать рассчитанный по методу скейлинга, а у валлаби в целом ему соответствовать. Ведь если скорость удаления препарата в основном зависит (т.е. прямо пропорциональна) от скорости клубочковой фильтрации, в свою очередь пропорциональной скорости метаболизма вообще, то клиренс препарата будет коррелировать с уравнением. А если препарат быстрее разрушается, чем выводится почками? Тогда скорость его удаления из организма будет выше, период полувыведения короче, а показатель степени в уравнении будет 0,25 или выше? Подумайте сами. В общем, доза, которую мы рассчитаем, окажется весьма далека от реальной. Представьте, что у валлаби к тому же может быть внутривидовая идиосинкразия к данному препарату, а доза, которую мы получили в расчетах, завышена.

Итак, видоспецифические различия могут определять значительные отклонения между массовыми экспонентами, аллометрическими коэффициентами и механизмами выведения препаратов. Поэтому аллометрический скейлинг более надежен для внутривидовых коррекций доз, нежели чем для межвидовых экстраполяций. При работе с рептилиями до сих пор принято единое для всей группы уравнение Р = 10М^0,75, хотя после выхода статьи Hainsworth (1981) была опубликована серия работ, описывающих аллометрические кривые у разных видов рептилий. Эти работы показали, что у ящериц массовые экспоненты, так же как и аллометрические коэффициенты, могут отличаться от традиционно используемых (Bennett, Dawson, 1976; Andrews, Pough, 1985; Dawson, Bartholomew, 1956; Templeton, 1970; Thompson, Withers, 1992; Thompson, Heger et al, 1995). Массовые экспоненты при этом варьируют от 0,54 до 0,83 в уравнениях, построенных для «всех рептилий», «всех ящериц» или отдельных групп ящериц. Недавние работы, выполненные на варанах, показали, что массовая внутривидовая экспонента у некоторых видов оказалась необъяснимо высокой. У пяти видов варанов она варьирует от 0,86 до 1,04 (Thompson et al, 1992; 1994; 1995). В других группах ящериц массовые экспоненты и коэффициенты обычно оказываются ниже, чем для усредненной кривой «все рептилии».

В последней работе Maxwell и Jacobson (1999) изучали удельную интенсивность потребления кислорода (V_O2) у зеленых игуан (33 особи массой от 20 до 3500 г) и вывели для этого вида кривую интенсивности метаболизма Р = 8,8М^0,73, что в общем, очень близко к расчетным данным (Р=10М^0,75). Для других рептилий аллометрические уравнения могут отличаться от единой кривой в еще большей степени. Так, большую путаницу в теорию скейлинга вносит работа Galvão с соавторами (Galvão, et al, 1965), определившая массовую экспоненту для удавов и питонов 1,09 и для ужеобразных змей 0,98. Однако, если построить усредненную кривую для обоих этих семейств, то значение массовой экспоненты станет 0,86. Такое уравнение не будет корректно описывать интенсивность метаболизма ни у питонов, ни у ужеобразных змей. Другие работы показывают, что для расчетов межвидовых массовых экспонент между рептилиями и млекопитающими часто более приемлема степень 0,67 нежели 0,75 (Andrews, Pough, 1985). Метаболизм препаратов также существенно отличается в разных группах рептилий, о чем речь пойдет дальше. Кроме того, в общей формуле скейлинга принимается, что температура тела рептилии должна быть 37°С. На самом деле такой температуры практически никогда не бывает ни в стандартных условиях эксперимента при определении V_O2 , ни тем более, при обычных условиях проведения терапии. При более низких температурах у холоднокровных рептилий интенсивность метаболизма может быть в 2 – 2,5 раза ниже расчетной.

Все выше сказанное накладывает значительные ограничения на применение аллометрического скейлинга для межвидовых экстраполяций. Но пока, в связи с малым количеством данных по фармакокинетике препаратов у разных видов рептилий, скейлинг остается привлекательным методом. В любом случае, это все же лучше, чем ничего, и с помощью аллометрических уравнений можно определить хотя бы порядок неизвестной дозы лекарства. Тем не менее, некоторые типы препаратов вообще не поддаются скейлингу. Это препараты, не подчиняющиеся кинетике первого порядка, то есть выведение которых не зависит от их концентрации и сердечного выброса. Другие ограничения накладывают различия в характере метаболизма препаратов между разными видами. На сколько же расчеты могут быть близки к реальности? Косвенно это можно оценить зная данные по фармакокинетике препарата у контрольного животного (у которого мы берем известные данные Р₁ и Доза₁). Если у такого животного выделение препарата подчиняется кинетике первого порядка, сам по себе препарат не влияет на почечное выделение и не метаболизируется с высокой скоростью печенью, то мы можем ожидать корреляции выделения со скоростью метаболизма, а значит, и не слишком большой погрешности при расчетах. Если конечно у объекта скейлинга – рептилии аллометрическое уравнение не будет слишком отклоняться от средней кривой «все рептилии».

Задача.

Собака массой 20 кг получает гентамицин в дозировке 6,6 мг/кг, разделенной на два приема в течение суток. Рассчитайте дозировку в мг/кг гентамицина ящерице массой 400 г и интервалы между введениями лекарства.

Решение:

Для решения этой задачи нам необходим калькулятор с научными функциями (позволяющий возводить число в дробную или отрицательную степень), а также иметь перед глазами две формулы скейлинга :

Доза₂ = Р₂ Доза₁ и Т₂ = Р₁ Т₁

Р₁ Р₂

Вначале рассчитаем Дозу гентамицина ящерице. Так как нас интересует дозировка в мг/кг, то воспользуемся величинами Р_уд :

Р_уд (собаки) = 70 М ^-0,25 = 70 х 20^-0,25

Р_уд (ящерицы) = 10М^-0,25 = 10 х 0,4^-0,25

Доза (ящерицы) = Р_уд (ящерицы) х Доза (собаки) = 10 х 0,4^-0,25 х 6,6 = 2,51 мг/кг

Р_уд (собаки) 70 х 20^-0,25

Из данных фармакокинетики известно, что разовая доза гентамицина для ящериц составляет 2,5 мг/кг, то есть мы получили расчетную дозу идентичную реальной.

Теперь рассчитаем интервал между введениями лекарства. Так как при наших расчетах мы манипулируем с суточной дозой собаки, то интервал Т₁ составит 24 часа (а не 12, так как за это время собака получает только половину дозы).

Т(ящерицы) = Р_уд (собаки) х Т(собаки) = 70 х 20^-0,25 х 24 = 64 часа

Р_уд (ящерицы) 10 х 0,4^-0,25

Из данных фармакокинетики известно, что гентамицин дозируется ящерицам каждые 72 часа. Полученная нами цифра 64 достаточно близка к реальному интервалу.