5.2.2 Аллометрическая коррекция доз и интервалов при курсовом применении лекарств

Аллометрический скейлинг, как метод соотношения доз и интервалов введения препаратов с интенсивностью метаболизма у данного вида в последние годы стал очень популярен в ветеринарии мелких и экзотических животных (Frye, 1991; Pokras, Sedgwick, Kaufman, 1992; Sedgwick, et al, 1986, 1988, 1996; Васильев, 1996). Метод основан на допущении, что фармакокинетика некоторых препаратов в целом коррелирует с уровнем метаболизма животных определенной таксономической группы. При этом животные с более высоким уровнем метаболизма должны получать больше препарата на единицу массы (мг/кг по ДВ), чем животные с более медленным метаболизмом, а интервалы между дозами лекарства при курсовом применении должны быть короче у животных первой группы. В очень упрощенном варианте доза препарата для плацентарного млекопитающего должна быть выше, чем для сумчатого той же массы, а интервал между введением лекарства короче. Аналогично, мелкое животное, у которого интенсивность метаболизма относительно выше, должно получать более высокие дозы препарата относительно собственной массы (мг/кг по ДВ), чем более крупное животное того же биологического вида.

В ветеринарии продуктивных и мелких домашних животных обычно не прибегают к коррекции доз методом аллометрического скейлинга, так как разница в метаболизме и размерах животных одного вида относительно невелика. Однако, рассмотрим случай, когда лошадям назначают тиамилал натрия внутривенно. Вариации в размерах домашней лошади почти также велики, как и у рептилий (от 20 кг у миниатюрных пони до более 1 т у тяжеловозов). Для лошади среднего размера (500 кг) легкая анестезирующая доза тиамилала натрия составляет 7 мг/кг. Однако экспериментально установлено, что для лошадей крайних размеров необходимы следующие дозы:

Масса (кг)	Дозы тиамилала натрия (мг/кг, в/в)
20	20
450	7
1000	5,5

Как следует из этих данных, дозы тиамилала натрия по ДВ для лошадей крайних размеров отличаются почти в 4 раза. Следовательно, если мы назначим мелкой лошади среднюю дозу 7 мг/кг взятую, допустим, из справочника, то животное будет находиться в состоянии барбитуратного ступора или даже возбуждения, так как выбранная доза не обеспечит ни аналгезии, ни общей седации. В другом случае, назначив дозу 7 мг/кг лошади предельной массы, мы, скорее всего, вызовем остановку дыхания вследствие передозировки барбитурата. У многих видов экзотических животных размеры тела и соответственно уровни метаболизма различаются настолько сильно, что это требует обязательной коррекции доз по ДВ. У рептилий, кроме того, эти размеры имеют и внутривидовые различия. Например, новорожденный тигровый питон весит около 100 г, а взрослый – более 100 кг. Соответственно, более мелкий пациент должен получать более высокую дозу, а крупный – более низкую в мг/кг.

Так как интенсивность метаболизма Р животных, попадающих на одну линию регрессии, пропорциональна размеру их тела (массе), то при допущении, что фармакокинетика препарата прямо пропорциональна скорости метаболизма у двух данных животных, мы можем, зная стандартную дозу для животного определенного размера, вычислить ее для животного другого размера, составив простую пропорцию:

Р₁ = Доза₁

Р₂ Доза₂

При этом для формулы расчета Р у всех рептилий большинство авторов принимает аллометрический коэффициент а=10 и показатель степени b=0,75 (при температуре 37°С), а размерность интенсивности метаболизма – ккал/сут. Таким образом, формула расчета Р для любой рептилии представляет собой зависимость

Р =10М^0,75(ккал/сут), (формула 1)

Где М – масса в кг.

Допустим, доза бисептола для игуаны массой 1 кг составляет 40 мг каждые 48 часов (Доза₁). Какова разовая доза (Доза₂) для игуаны массой 300 г ?

Р₁ =10х1^0,75; Р₂ =10х 0,3^0,75; Доза₁ = 40 мг, следовательно:

Доза₂ = Р₂ х Доза₁ = 10 х 0,3^0,75 х 40 = 16 мг

Р₁ 10 х 1^0,75

В случае прямой пропорциональности мы получили бы дозу 40/3= 13,3 мг

Аналогично, доза для игуаны массой 2 кг (Доза₃) составит

Доза₃ = 10 х 2^0,75 х 40 = 67,2 мг ( а не 80 мг)

10 х 1^0,75

В данном случае мы рассчитали абсолютную разовую дозу, так сказать «на голову» (в мг), а не относительную дозу по ДВ (в мг/кг). Для расчета относительной дозы нам нужно разделить абсолютную дозу на массу тела:

Доза₁ = 40/1 = 40 мг/кг; Доза₂ = 16/0,3 = 53,3 мг/кг; Доза₃ = 67,2/2 = 33,6 мг/кг.

Можно ввести это деление на массу непосредственно в формулу расчета Р (в формулу 1). В этом случае мы получим величину Р_уд, называемую «удельная интенсивность метаболизма» (в физике слово «удельный» означает «деленный на массу»). Таким образом, Р_уд для рептилии любого размера составит

Р_уд = Р/М = 10М^0,75/М = 10М^-0,25 (формула 2)

Удельная интенсивность метаболизма (Р_уд) – это фактически скорость потребления энергии на кг массы тела в сутки. При увеличении размеров тела она уменьшается относительно собственной массы (показатель степени b<1) в соответствии с формулой 2.

Таким образом, при расчетах абсолютной дозы ( в мг) для рептилии определенной массы мы должны пользоваться величиной Р (формула 1). Относительную дозу по ДВ (в мг/кг) определяют по величине Р_уд из формулы 2. Доза в этом случае рассчитывается из пропорции: Доза₂ = Р_{уд 2} х Доза₁ (мг/кг)

Р_{уд 1}

Теперь давайте разберемся с кратностью дозирования лекарства, то есть с временными интервалами между введением доз. Если доза прямо пропорциональна скорости метаболизма (чем выше скорость, тем больше доза), то время, то есть интервал между дозами, обратно пропорционально скорости (чем выше скорость, тем короче интервалы). Поэтому при увеличении размеров тела «метаболическое время» (Т_мет) изменяется следующим образом:

Т_мет = 1 = 1 = 0,1М^0,25

Р_уд 10М^-0,25 (формула 3)

Ряд скоростей многих физиологических процессов, таких как скорость обмена глюкозы, почечный клиренс инулина, период полувыведения многих лекарств, связан с размерами тела уравнениями, имеющими показатель степени очень близкий к 0,25. Это означает, что по мере уменьшения размера тела время, необходимое для осуществления данной функции также уменьшается. Если при расчетах временных интервалов известное нам время Т₁ = 1/Р_{уд 1} , а искомый интервал Т₂ = 1/Р_{уд 2} , то наша пропорция примет вид:

Р_{уд 1} = Т ₂ ( в отличие от доз, где Р_{1 =} Д₁ )

Р_{уд 2} Т₁ Р₂ Д₂

Теперь вернемся к нашим игуанам. Если интервал Т₁ для игуаны массой 1 кг составляет 48 ч, то интервал Т₂ для игуаны массой 300 г составит:

Т₂ = Р_{уд 1} х Т₁ = 10 х 1^-0,25 х 48 = 48 = 35 (часов)

Р_{уд 2} 10 х 0,3^-0,25 1,35

Аналогично, для игуаны массой 2 кг интервал Т₃ составит:

Т₃ = 10 х 48 = 57 (часов)

10 х 0,84

Такие расчеты следует применять для дозирования лекарств рептилиям с очень большой или очень маленькой массой тела, а также при назначении токсичных препаратов. В обычных случаях, если в справочнике рекомендуется определенный диапазон дозировок (например, вальбазен ящерицам – 30 – 50 мг/кг, однократно), то для крупных ящериц следует брать более низкие дозировки, а для мелких – наоборот.