1.4. Синтез как инструмент исследования

Во всех обсуждавшихся выше примерах синтез выполняет чисто препаратив­ную функцию, т.е. поставляет нужные вещества. В принципе для решения та­ких задач не имеет значения, каким именно путем было получено данное ве­щество: его можно было выделить из природных источников или получить микробиологическим путем (хотя в большинстве случаев именно химический синтез оказывается наиболее общим и надежным способом).

Однако в некоторых областях синтез используется не просто в качестве удобного «подручного средства», а составляет самую суть задачи. Речь идет, в первую очередь, о встречном синтезе природных соединений или соедине­ний, впервые полученных в результате неизвестных ранее химических пре­вращений. В таких случаях наиболее надежным и бесспорным доказательст­вом справедливости структуры, выведенной на основании обычных методов анализа, является его химический синтез и установление идентичности по­лученного вещества заведомого строения с исследуемым веществом. Подо­бное утверждение сегодня может показаться устаревшим. Действительно, та­кие мощные современные методы структурного анализа, как спектроскопия в ультрафиолетовой, видимой и инфракрасной областях, ядерный магнит­ный резонанс, масс-спектрометрия высокого разрешения, казалось бы, обеспечивают возможность быстрого установления структур любой сложно­сти. Однако нельзя забывать, что трактовка результатов, получаемых любым из этих физических методов, базируется прежде всего на аналогиях с извест­ными соединениями и потому тем более надежна, чем ближе структура изу­чаемого соединения к уже изученным. В случае же необычных новых типов структур интерпретация спектров в структурных терминах может стать дале­ко не тривиальной задачей. Конечно, существует метод, свободный от этих ограничений, а именно рентгеноструктурный анализ (РСА). Этот метод справедливо считается абсолютным методом установления структуры, одна­ко ему присущи ограничения другого, технического характера — он приме­ним лишь в тех случаях, когда можно получить монокристалл исследуемого вещества, что достижимо далеко не всегда.

Другой, классический подход к установлению структуры вещества осно­ван на его деструкции, т.е. на химической «разборке» молекулы на составные части и логической реконструкции исходной структуры на основе информа­ции о строении этих составных частей. Этот путь, несмотря на его универ­сальную применимость, очень трудоемок и предполагает наличие значитель­ных количеств анализируемого вещества. К тому же в ходе подобной деструкции почти неизбежна потеря части информации (в особенности сте-реохимической) относительно строения тех участков молекулы, по которым производится ее деструкция.

От всех упомянутых выше ограничений свободен встречный синтез. Если структура исследуемого вещества подтверждена его встречным синтезом, то она может считаться полностью доказанной, и этот «вердикт» не подлежит пересмотру.

Нередки ситуации, когда встречный синтез вообще оказывается единст­венным средством выбора между несколькими альтернативными структурами изучаемого вещества. Так бывает в тех случаях, когда вещество доступно в ни­чтожно малых количествах — в долях миллиграмма или даже микрограммах, — которых явно мало для использования деструктивных методов анализа и даже Для применения современных спектральных методов. В то же время этих ко­личеств вполне может хватить для идентификации вещества, т.е. установления тождественности двух его образцов, например, синтетического и природного.

Схема 1.16

Именно встречный синтез позволил окончательно установить структуры таких природных веществ, как уже упоминавшиеся ювенильный гормон (8) или бомбикол (12). Ниже мы рассмотрим еще несколько более недавних примеров.

В 1976-78 гг. ценой напряженного труда удалось выделить в чистом виде один из активнейших половых феромонов самки таракана Periplaneta ameriсапа. Активность выделенного вещества, перипланона В, оказалась поисти­не удивительной — порог чувствительности особи составлял всего 10^-13 г, и оно рассматривалось как перспективное средство борьбы с этим вездесущим насекомым. Однако в распоряжении исследователей имелось лишь ничтож­но малое количество этого вещества (около 200 мкг перипланона В, выделен­ные из 75000 особей). Даже использование всего арсенала средств инстру­ментального анализа не позволило однозначно установить его строение. С помощью этих методов удалось лишь выяснить некоторые основные особен­ности структуры, а именно: строение углеродного скелета, характер и рас­пределение функциональных групп, как это показано в формуле 59а (схема 1.16), но вопрос о стереохимии молекулы оставался открытым. Эту самую важную вй6жную часть задачи удалось решить лишь после того, как был выполнен полный синтез трех из четырех возможных диастереомеров перипланона В |2ба]. Прямое сравнение синтезированных образцов с природным позволи­ли установить, что стереохимия последнего соответствует показанной в формуле 59б. Минорный компонент природного феромона, перигшанон А, был в еще меньших количествах, и по данным первоначальных спектральных исследований ему была ошибочно приписана структура 60а. Истин­ную структуру 60Ь удалось выяснить только путем полного синтеза этого со­единения [26Ь]. Благодаря интенсивным синтетическим исследованиям в этой области, был получен также ряд биологически активных аналогов 59а (как, например, 61) из достаточно доступных предшественников [26с].

Схема 1.17

В 1990 г. японским химикам удалось выделить из культуральной жидко­сти микроорганизма Slreptoverticillium fervens новый антигрибковый агент обозначенный как FR-900848, для которого была установлена общая струк­тура 62а (схема 1.17). Весьма интересной оказалась активность этого агента против нитевых грибов, особенно опасной инфекции для больных СПИДом или диабетом [27]. В течение ряда лет стереохимию этого соединения не уда­валось установить, так как даже самые изощренные методики ЯМР-спектроскопии оказались бессильными для решения задачи установления стереохи­мии для полициклопропанового остова 62а, содержащего 10 хиральных центров. Было также

очевидно, что в этом случае вряд ли разумно было пы­таться решить эту проблему путем синтеза всех (2¹⁰!) диастереомеров этого соединения. Однако рассмотрение возможных путей биосинтеза этого сое­динения в живой клетке позволило предположить, что наиболее вероятной является полностью транс-конфигурация (all-trans) заместителей во всех циклопропановых остатках [27а]. При частичной деградации природного продукта было получено симметричное производное кватерциклопропана, которому можно было приписать структуру 62Ь или 62с. Оба этих диастереомера были получены независимым синтезом с использованием стереоспецифичных реакций, что позволило однозначно установить полностью транс-, полностью сан-конфигурацию (all-trans, all-sin) продукта деграда­ции, т.е. структуру 62Ь. Этот результат в сочетании с рядом других данных позволил установить полную структуру FR-900848, показанную в формуле 62 [27Ь]. Попутно заметим, что вскоре был выделен следующий представитель полициклопропанов из культуральной жидкости ряда видов стрептомицетов Streptomyces spp. Это соединение, проявляющее значительную активность как ингибитор отложения липидов на стенках артерий, отличается от соеди­нения 62 наличием еще одного циклопропанового звена и, по-видимому, принадлежит к тому же стереохимическому ряду [27с].

Дополнительные сложности при установлении строения могут возникать из-за повышенной лабильности некоторых природных соединений. В 1969 г. в результате тщательных биомедицинских исследований было обнаружено, что в тромбоцитах продуцируется, хотя и в очень малых количествах, вещест­во, являющееся чрезвычайно мощным фактором сужения сосудов и агрега­ции тромбоцитов. Имелись довольно серьезные основания полагать, что ре­зультатом «перепроизводства» этого фактора, тромбоксана А₂ (ТхА₂), может быть сердечный приступ или инсульт. Выделить этот фактор удалось лишь в 1975 г., но его крайняя нестабильность (период полураспада этого вещества в водном растворе при 37°С составляет всего 34 с!), если и не исключала, то, по крайней мере, крайне ограничивала возможность использования для уста­новления его строения стандартных физико-химических методов. Однако не составило большого труда выяснить, что образующееся в результате разложе­ния тромбоксана биологически инертное вещество имеет строение 63а (схема 1.18) [28а]. Этот факт в сочетании с данными, полученными при изучении пу­тей биогенеза всего семейства простаноидов, позволил предложить структуру 63 как наиболее вероятную для тромбоксана А₂. Эта структура казалась на­столько необычной для природного соединения, что на протяжении почти 10 лет она неоднократно оспаривалась. Тем не менее, именно данная структура была однозначно подтверждена в 1985 г., когда в лаборатории Стилла [28Ь] был выполнен полный синтез ТхА₂. Интересно, что в данном случае только один единственный критерий мог быть использован для доказательства иден­тичности образцов природного и синтезированного веществ, а именно тождественность их биологической активности в серии стандартных тестов. Исключительная нестабильность соединения 63 оказалась также серьезным препятствием для экспериментального изучения его физиологических функ­ций, что побудило предпринять серию исследований, направленных на син­тез химически стабильных аналогов 63, Среди множества последних одним из наиболее эффективных заменителей 63 оказачось соединение 64 [28с].

Схема 1.18

Однако помимо той, иногда действительно ключевой роли, которую иг­рает синтез при решении задач установления строения, у него есть еще дру­гая, менее очевидная, но более общая и, пожалуй, более важная функция. Дело в том, что синтетическое исследование само по себе является наиболее мощным инструментом активного познания химии синтезируемых соедине­ний. Действительно, только глубокое понимание химического своеобразия -Органического соединения позволяет успешно осуществить его целенаправленный синтез, но сами знания, необходимые для подобного понимания, эффективно накапливаются именно в ходе выполнения этого синтеза. Поче­му это так?

Первоначальный план синтеза обычно строится на хорошо известных синтетических методах, принципиальная пригодность которых для решения конкретной задачи не вызывает особых сомнений. И если все идет по плану, то мы тем самым получаем экспериментальное подтверждение справедливо­сти наших предсказаний о химии конкретных соединений, участвующих в предпринятом синтезе. По этому поводу один из величайших синтетиков XX века лауреат Нобелевской премии Р. Вудворд писал: «Вряд ли можно от­рицать, что успешный исход синтеза, состоящего из более чем 30 стадий, яв­ляется суровым испытанием способности науки к предвидению, а также проверкой ее познавательной мощи в сфере изучаемых объектов» [29].

Однако нередко при вторжении в новую «сферу изучаемых объектов» хо­рошо апробированные методы не срабатывают, и здесь и начинается самое интересное. Во-первых, сам факт такой «осечки» — это уже небольшое (а иногда и значительное) открытие — обнаружение неожиданной химической особенности, присущей изучаемой структуре. Причем маловероятно, чтобы эта особенность была обнаружена «просто» при изучении химии данного со­единения вне связи с его синтезом. Маловероятно именно потому, что речь идет о хорошо изученных реакциях, результат которых казался точно пред­сказуемым и поэтому, если бы не потребности синтеза, то вряд ли имело смысл ставить такой эксперимент. Во-вторых, существование конкретной синтетической цели не позволяет исследователю ограничиться индиффе­рентной констатацией факта, что такая-то реакция в данном случае странным образом не идет или идет, но не так, как предполагалось. Затруднение нужно преодолеть, и наиболее эффективный путь для этого — понять причину возникновения аномалий, т. е. глубже разобраться в химии изучаемых со­единений. Понимание причин наблюдаемых осложнений может помочь в разработке нового варианта примененного метода. Если и таким путем пре­одолеть препятствие не удается, то приходится искать какие-то новые пути и привлекать для этого и методы и идеи из других, часто отдаленных областей химии. Такой напряженный и многогранный целенаправленный поиск ре­шения дает в качестве «побочного продукта» новые и углубленные знания о реакционной способности органических соединений — знания, которые вряд ли бы были получены в обозримое время, если бы не возникло проблем с решением поставленной синтетической задачи.

В справедливости сказанного читатель легко может убедиться, обратив­шись к серии блестящих синтезов, выполненных в группе Кори. В своей Нобелевской лекции Кори специально подчеркнул, что «ключом к успеху множества многостадийных синтезов, которые были осуществлены в нашей лаборатории за последние годы, было изобретение новой методологии» [30], Согласно его оценкам, не менее 50 новых методов было создано в ходе этих исследований.

Более того, подчас именно благодаря «осечкам» при применении хорошо известных методов к решению конкретной и казалось бы частной синтетиче­ской задачи удавалось обнаружить принципиально новые особенности стро­ения и реакционной способности исследуемых объектов. Их последующее изучение приводило к результатам, важным для всей органической химии, далеко за пределами «сферы изучаемых объектов». Поясним это утверждение некоторыми примерами.

В 1900 г. Гомбергом проводилось исследование, целью которого был син­тез гексафенилэтана (65). По тем временам эта структура казалась довольно экзотичной, но на самомделе тем же Гомбергом ранее (в 1897 г.) уже был син­тезирован, хотя и с незначительным выходом, тетрафенилметан, и, вообще говоря, не было оснований ожидать особых осложнений при синтезе 65, «всего лишь» следующего представителя перфенилированных производных алканов. Однако использование стандартного в то время метода создания углерод-углеродной связи — конденсации галогенпроизводных в присутствии металлов(схема 1.19) — привело к более чем странным результатам: вообще не наблюдалось образования углеводорода 65 при реакции трифенилхлорметана с каким-либо из металлом (Zn, Ag или Hg) в обычных условиях прове­дения подобного рода конденсаций. При этом в качестве единственного про­дукта реакции был получен пероксид 65а [31а]. Естественно, что следующим шагом было проведение реакции в условиях, исключающих наличие кисло­рода воздуха (в атмосфере СО₂), и в этом случае удалось получить углеводо­род, отвечающий по составу гексафенилэтану (65). Однако совершенно неожиданно было обнаружено, что полученный углеводород ведет себя в рас­творе как димер, способный к диссоциации в растворе на две идентичные субъединицы, и в присутствии кислорода он быстро превращается в тот же пероксид 65а. Анализ этих и других экспериментальных данных привел Гомберга к выводу о том, что на самом деле непосредственным результатом реак­ции трифенилхлорметана с металлом является образование трифенилметила как стабильной частицы 66а [31а,B], которая в растворе может претерпевать обратимую димеризацию в гексафенилэтан (65). В то время требовалась нема­лая смелость для подобного заявления, подразумевавшего возможность су­ществования соединений, в которых углерод трехвалентен, поскольку гос­подствовало убеждение, что углерод бывает либо четырехвалентным, либо — в редких случаях — двухвалентным (например, в монооксиде углерода или изонитрилах, RN=C). Поэтому вполне естественно, что результаты синтетиче­ских опытов Гомберга были встречены с большим сомнением.

Схема 1.19

Вскоре, однако, достоверность этих результатов была строго подтвержде­на, и стало ясно, что итогом «синтетической неудачи» Гомберга^* явилось открытие свободных радикалов — нового класса химических частиц, производных трехвалентного углерода. Дальнейшие исследования показали, что для такой же трифенилметильной системы могут быть получены и производные трехвалентного углерода других типов, а именно соли трифенилметил-катиона (66Ь) и трифенилметил-аниона (66с).

Получение бба-с, первых представителей соединений нового структурно­го типа как стабильных веществ, а также выяснение факторов, обусловлива­ющих их стабильность и особенности реакционной способности, послужило ивщным импульсом для разработки новых представлений о механизмах органических реакций, которые предусматривали промежуточное образование подобного рода интермедиатов. Возникновение этих представлений сыграло ключевую роль в становлении классической теории органической химии. Подчеркнем еще раз, что первичным толчком, «запустившим» всю серию столь важных по последствиям исследований, явилась работа Гомберга, пре­следовавшая сугубо препаративные цели.

Не менее выразительный пример первостепенной роли синтеза в развитии теоретических представлений может быть найден в истории полного и частичного синтеза стероидных гормонов и их аналогов. Исследователи, работавшие в этой области в 1930—40-х годах, встретились с рядом неожи­данных проблем как при построении углеродного скелета, так и при осуще­ствлении некоторых иногда вполне тривиальных превращений, таких, как присоединение по связи С=С или С=О, раскрытие оксиранового цикла или даже превращение спиртов в соответствующие галогенопроизводные. По­требности синтеза не только заставили химиков разработать альтернативные методы, позволявшие осуществлять такие превращения, но и побудили об­ратиться к изучению причин наблюдаемых аномалий. Именно благодаря глубокому анализу особенностей реакционной способности функциональных групп в конформационно закрепленных систе­мах (а к таким системам относится тетрациклический остов стероидов) и удалось сформулировать основные понятия современного конформационного анализа. Напомним, что еще в 1890 г. Заксе [32а] предположил, что циклогексан не является плоской молекулой и сделал вывод о том, что «все монозамещенные производные циклогексана могут существовать по крайней мере в виде двух модификаций». Поскольку в то время не имелось никаких экспериментальных данных в пользу этого, вообще говоря, вполне разумного предположения (вспомним, хотя бы тот факт, что к этому моменту тетраэдрическая модель атома углерода Вант-Гоффа и Ле Беля уже была общепри­нятой), о нем никто особенно и не вспоминал в последующие 60 лет, хотя за это время появился ряд теоретических и физико-химических исследований, свидетельствовавших о правомерности подобного рассмотрения. Но в полной мере прозорливость предположения Заксе могла быть оценена лишь после публикации в 1950 г в журнале Experientia короткого сообщения под названием «Conformation of the Steroid Nucleus» [32b]. Автор этой работы Бартон проделал огромную работу по сбору и обобщению многочисленных и противоречивых данных по реакционной способности различных замешенных стероидов и собрал убедительные доказательства того, что наблю­даемые различия обусловлены прежде всего значительным различием свойств заместителей в зависимости от того, находятся они в аксиальном или экваториальном положениях, а также особенностями стереохимии всей мо­лекулы. На основе этих представлений вскоре была развита вся концепция конформационного анализа [32с], и пионерский вклад Бартона в ее создание был справедливо отмечен Нобелевской премией 1969 г.

В настоящее время представления конформационного анализа стали неотъемлемой частью теоретических основ органической химии. Трудно представить себе, что на протяжении почти 100 лет этой концепции вообще не существовало и что ее рождение было обусловлено более всего неотлож­ными потребностями органического синтеза.

Органический синтез сегодняшнего дня успешно решает задачи получе­ния молекулярных конструкций невероятной сложности. Закономерно, что на каждом этапе усложнения целей органического синтеза возникают нео­жиданные синтетические проблемы, обнаруживаются специфические осо­бенности строения и реакционной способности, что не только стимулирует разработку новых синтетических методов, но и служит постоянным источ­ником фактического материала для углубления уже сложившихся и создания новых концепций теоретической органической химии. Поэтому легко пред­ставить, насколько беднее и приземленнее выглядела бы органическая хи­мия, если бы по какой-либо причине ей пришлось отказаться от синтеза как одной из главных своих задач^*.