2.6.4. Радикальные реакции и их роль в синтезе циклических соединений

Как мы уже отмечали, большинство методов образования связей С—С в пол­ном синтезе основано на гетеролитических реакциях или на реакциях цикло­присоединения. Причины того, что гемолитические реакции до недавнего времени находили лишь ограниченное применение в лабораторном органи­ческом синтезе, легко понять, если вспомнить о некоторых известных осо­бенностях механизма этих реакций.

Типичная схема механизма цепной гемолитической реакции включает стадии инициирования (т. е, генерации радикальной частицы), роста цепи и ее обрыва, как это показано в упрощенном виде на схеме 2.139 для случая ра­дикального присоединения по двойной связи.

Схема 2.139

Легко понять, что результат подобной реакции может быть синтетически полезным лишь втом случае, если радикал А, образуемый при присоединении инициатора R' по двойной связи субстрата, может быть немедленно перехва­чен с образованием стабильного адцукта. На схеме в роли такого перехватчика показан донор водорода, исходный реагент R—Н. Если подобное не может произойти, то интермедиат А будет реагировать со следующей молекулой ис­ходного алкена, давая интермедиат А, и этот цепной процесс будет продол­жаться, приводя в конце концов к образованию смеси олигомсрных продук­тов. Поэтому в тех случаях, когда гемолитические реакции присоединения по кратной связи используются в синтезе ациклических продуктов, их обычно проводят в присутствии значительного избытка реагента для обеспечения пре -имущественного образования аддуктов состава 1:1. В качестве типичного при­мера на схеме 2.139 приведен синтез ацеталя левулинового альдегида (415) реакцией радикального присоединения ацетальдегида (берется в большом из­бытке) к ацеталю акролеина (гемолитическое гидроацилирование [35а]).

Несмотря на сказанное выше, синтетический потенциал гемолитических реакций огромен, и прежде всего потому, что радикальные частицы относятся к числу высокоактивных интермедиатов, а потому их присоединение по крат­ным связям протекает достаточно легко и, что немаловажно, в нейтральных ус­ловиях. К этому следует также добавить, что подобные реакции малочувстви­тельны по отношению к полярным эффектам в молекуле непредельного суб­страта и их можно проводить при наличии самых различных функциональных заместителей, в том числе и таких, присутствие которых исключает саму воз­можность использования нуклеофильных или электрофильных реагентов.

Осознание этих преимуществ привело к разработке нового подхода к ис­пользованию гемолитических реакций, который в настоящее время зареко­мендовал себя как один из наиболее эффективных путей синтеза различных циклических соединеиий. Покажем суть этого подхода на модельном приме­ре превращений 5-гексенильного радикала 416. Если генерировать этот ради­кал из подходящего предшественника (например, гомолизом связи С—I соот­ветствующего 5-гексенилиодида), то немедленным результатом этого будет внутримолекулярная циклизация (ибо, как мы знаем, образование пяти- или шестичленных циклов протекает легче, чем линейная олигомеризация). Об­разующиеся при этом циклические радикалы 417а или 417Ь не должны быть особенно активными агентами присоединения по кратной связи исходного ковалентного предшественника и при наличии в среде радикальной «ловуш­ки» (восстановителя или окислителя) будут образовывать соответствующие стабильные продукты. Экспериментально было найдено, что основными продуктами реакции исходного 5-гексенилиодида в условиях гемолитиче­ских превращений являются производные циклопентана, и, следовательно, циклизация радикального интермедиата 416 в основном дает метиленцикло-пентильный радикал (417а) (схема 2.139) [35Ь]. Надо сказать, что преимуще­ственное образование пятичленных циклов при циклизации радикальных интермедиатов — это общая закономерность, не зависящая от конкретных особенностей реакции и природы инициирущих ее реагентов.

Ниже мы рассмотрим более подробно конкретные синтезы с использова­нием гемолитического присоединения по кратным связям как хорошую ил­люстрацию тех новых и уникальных возможностей, которые открываются при вдумчивом использовании вообще-то очень старых реакций.

По-видимому, одним из первых примеров эффективного использования гемолитического присоединения для получения полициклических продуктов был синтез полициклических у-лактонов, разработанный Кори [35с]. Здесь в качестве базовой реакции было выбрано хорошо известное гемолитическое присоединение по кратным связям а-карбонил-радикалов, образующихся при окислении карбоновых кислот солями марганца. Основные стадии этой реак­ции показаны на схеме 2.140 на примере превращения стирола в лактон 418.

Реакция начинается как присоединение радикала 419 (образуемого за счет окисления уксусной хислоты по а-углеродному атому) по двойной связи стирола. Получающийся при этом радикальный интермедиат 419а окис­ляется в карбокатион 419Ь, который циклизуется с образованием лактона 418. В этом методе используют большой избыток уксусной кислоты и окис­лителя по отношению к олефину, что практически снимает проблему обра­зования олигомерных продуктов.

Замечательной оказалась эффективность этой реакции во внутримолеку­лярном варианте, предложенном Кори. Действительно, трансформация суб­стратов 420—422 в соответствующие трициклические лактоны 423—425 про­текала гладко, в мягких условиях и с высокой регио- и стереоселективностью образования продуктов [35с]. Пожалуй, нелегко было бы предложить другие схемы получения таких лактонов, сравнимые по краткости и простоте исполнения с показанными на схеме 2.140. Отметим также, что синтез требуе­мых субстратов легко осуществим из доступных исходных с помощью до­вольно очевидных реакций.

В реакциях, показанных на схеме 2.140, важнейшей стадией является окисление радикального интермедиата в карбокатион как способ обрыва це­пи! Альтернативный и, пожалуй, более общий подход был разработан с ис­пользованием системы, содержащей и радикальный инициатор, и донор во­дорода. Чаще всего для этой цели применяется пара: азо-бис-изобутиронит-рил (AIBN) и трибутилстаннан Bu₃SnH. В этой системе Bu₃SnH играет двой­ную роль. Первоначально он служит источником радикалов Bu₃Sn-, генери­руемых под действием AIBN (стадия инициирования, см. схему 2.141), а на завершающей стадии реакции Bu₃SnH выступает в роли донора водорода, служащего ловушкой радикалов и агентом роста цепи.

Препаративная ценность этого подхода была убедительно продемонстри­рована в работах Сторка [35d], который разработал простой и элегантный синтез систем, содержащих оксациклопентановый остаток, исходя из про­стейших предшественников. Типичный пример предложенной последова­тельности превращений показан на схеме 2.141 на примере получения тетра-гидрофуранового производного 426.

Схема 2.140 Схема 2.141

Синтез субстрата циклизации, бромацеталя 427, был выполнен по стандар­тной схеме сопряженного присоединения по двойной связи, инициируемого электрофильной атакой Вг⁺ [источник — N-бромсукцинимид (NBS)J и завер­шающегося присоединением алкокси-нуклеофила (источник — замещенный аллиловый спирт). При взаимодействии 427 с системой AIBN-Bu₃SnH проис­ходит отрыв атома брома, и образующийся при этом радикальный интермедиат 427а циклизуется с образованием следующего интермедиата 427Ь. Послед­ний отрывает атом водорода от трибутилстаннана, давая продукт 426 и регене­рируя при этом радикальную частицу, Bu₃Sn-, агент роста цепи. Хорошей иллюстрацией возможностей предложенного метода может служить показанный на схеме 2.141 синтез природного андиролактона (428), исходя из про-паргилового спирта 429 и этилвинилого эфира, через стадии образования бромацеталя 430 и бициклического продукта 431 [35е].

Схема 2.142

В развитие этого подхода Сторком [35f] был разработан оригинальный путь получения бициклического соединения 432, ключевого полупродукта в синтезе простагландинов, в котором искусно скомбинирована последова­тельность внутри- и межмолекулярных реакций радикального присоедине­ния (схема 2.142). В качестве исходного соединения в этом синтезе был взят моноэфир оптически активного диола 433, из которого обычным путем был получен иодацеталь 434. Далее последовала стандартная реакция 434 с систе­мой AIBN-Bu₃SnH с тем отличием, что в реакционную среду был добавлен избыток енона 435. Благодаря этому последовательность событий — отрыв атома иода с образованием радикала 434а и циклизация последнего с образо­ванием бициклического радикала 434Ь — завершается не отрывом водорода от Bu₃SnH, как это обычно бывает (см. схему 2.141), а взаимодействием с ак­цептором 435, после чего происходит перенос водорода и образуется требуе­мый продукт 432. Его выход в расчете на исходный 433 составил 75%. Всего лишь 4 дополнительных довольно простых стадии потребовалось для превра­щения 432 в простагландин PGF_2a.