2.6.2.3. Циклы большего размера. Принципы макроциклизации. Эффекты многоцентровой координации

Число атомов в цикле (п)	Относительная скорость(при 50˚С)
5	1,5 10е
6	1,7 • 104
7	97,3
8	1,00
9	1,12
10	3,35
11	8,51
12	10,6
13	32,2
14	41,9
15	45,1
16	52,0
18	51,2
23	60,4

Для реакций ациклических бифункциональных предшественников, резуль­татом которых может быть образование циклов большего размера, по мере возрастания числа звеньев вес менее вероятным становится образование циклического переходного состояния. Это прежде всего связано с возраста­нием энтропийного барьера для образования свернутой конформации ацик­лической молекулы [30а]. Сказанное можно продемонстрировать приведен­ными ниже данными по сравнительным скоростям превращения серии бромэфиров 305 в соответствующие лактоны 306 (схема 2.113) [ЗОЬ]:

По мере снижения скорости лактонизации все в большей степени преоб­ладающим становится межмолекулярная конденсация с образованием оли-гомерных сложных эфиров. Так, например, практически невозможно полу­чить десятичленный лактон 307 из предшественника 308 в условиях, опти­мальных для получения пяти- или шестичленных циклов; основным продук­том при этом неизменно будет олигомер 309.

Изменить ход событий в желательном направлении можно, очевидно, двумя способами: путем селективного подавления межмолекулярной реак­ции либо путем форсирования внутримолекулярной. Однако сложность за­дачи состоит в том, что по своему химизму эта две реакции тождественны. Поэтому разобранные нами ранее принципы управления селективностью реакции в данном случае не могут быть эффективными. Тем не менее эта за­дача оказалась разрешимой.

Схема 2.113

Классический метод проведения макролактонизации был разработан в группе Цитлера в 1930-х годах [30с]. Суть этого метода — использование условий высокого разбавления. В этих условиях резко уменьшается вероят­ность межмолекулярных столкновений и соответственно подавляется обра­зование олигомерных продуктов. В то же время скорость внутримолекуляр­ной реакции не зависит от концентрации субстрата, которая в общем случае не может повлиять на вероятность встречи двух концов одной и той же моле­кулы. Этот метод вполне универсален, и с его помощью в 1930—50-х годах были выполнены многочисленные синтезы соединений, содержащих циклы среднего и большого размеров [30с]. Тем не менее явные технические неу­добства этого метода (малые количества вещества при большом количестве растворителя) требовали разработки альтернативных путей, основанных на избирательном форсировании внутримолекулярной реакции.

Проблема макролактонизации встаца с особой остротой в 1960-х годах, когда начались интенсивные работы по полному синтезу природных антиби­отиков, содержащих в своем составе макроциклические лактонные циклы (макролиды). В результате серии углубленных исследований проблему со­здания препаративно удобных методов получения макроциклических лакто-нов с почти любым размером цикла удалось решить [30d].

Один из наиболее успешных подходов основан на принципе двойной ак­тивации по обеим концам циклизуемого субстрата, как это показано на схе­ме 2.114 для общего случая превращения оксикислот типа 310 в лактоны 311. На начальной стадии оксикислота 310 превращается в соответствующий 2-пиридинотиоэфир 312. Стадия лактонизации проводится путем прибавле­ния тиоэфира 312 в кипящий ксилол. При этом с хорошим выходом и без ис­пользования высокого разбавления могут быть получены макролактоны, в том числе и для п = 10 - 14 (наиболее часто встречающийся размер цикла в макролидах).

Схема 2.114

По-видимому, наблюдаемая предпочтительность лактонизации по срав­нению с межмолекулярной этерификацией обусловлена возможностью промежуточного образования бетаиновых производных 312а и 312Ь (за счет внут­римолекулярного переноса протона), что существенно ускоряет внутримоле­кулярную циклизацию (для описания эффекта предложен термин — «элект­ростатическое стимулирование») [ЗОе]. Иллюстрацией эффективности этого подхода может служить синтез природного макролида ресифейолида (313), содержащего 12-членный цикл, из оксикислоты 314 с выходом 52% [30f].

Совершенно иной подход к решению проблемы обеспечения эффектив­ности внутримолекулярной циклизации появился благодаря пионерским ис­следованиям Педерсена [2с] по синтезу краун-эфиров. Действительно, уже в одной из первых его работе сообщалось об удивительном факте, а именно об образовании с высоким выходом 18-членного полиэфира 315 при взаимодей­ствии 2 экв. пирокатехина (316) с 2 экв. бис-(2-хлорэтилового) эфира (317) (схема 2.115). Удивительном было то, что в этом синтезе макроцикла вовсе не требовалось высокого разбавления. Действительно, получение 1 моля (360 г) продукта 315 потребовало использования всего лишь 5 л растворителя!

Схема 2.115

Наблюдаемая эффективность реакции была объяснена матричным эффектом иона натрия, который благодаря образованию координационных связей с атомами кислорода способен эффективно стабилизировать квази­циклическую конформацию субстрата 318 на стадии циклизации. Тем самым обеспечивается принудительное сближение реагирующих центров, резко облегчающее образование циклического продукта — натриевого ком­плекса 315а. Декомплексация последнего и дает 18-членный краун эфир 315. Та же реакция при попытке ее проведения в присутствии гидроксида лития или аммония не дает 315, а приводит к образованию ациклических олиго-мерных эфиров. Последующие исследования надежно подтвердили справед­ливость концепции многоцентрового связывания, и на этой основе разви­лась самостоятельная область органической химии, о которой мы более подробно поговорим в гл. 4.

Концептуально сходный подход, основанный, однако, на другом типе связывания, был успешно применен в синтезе некоторых макроциклических алкалоидов, как это показано на схеме 2.116. Лактам 319, содержащий 13-членный цикл, является основным структурным фрагментом алкалоида целасинина. В исследованиях Ямамото с сотр. [30g] в качестве наиболее ес­тественного предшественника для синтеза 319 был избран триамин 320, поскольку синтез последнего был легко осуществим, а его превращение в 319 требовало «всего лишь» внутримолекулярного образования амидной связи. Однако сложность задачи состояла в том, что требовалось обеспечить региоселективность внутримолекулярного аминолиза сложноэфир-ной группы с участием только терминальной аминогруппы и сделать мак-роциклизцию более предпочтительным направлением реакции, чем олиго-меризация. Очевидно, что для решения этих задач необходимо было каким-то образом стабилизировать требуемую циклическую конформацию субстрата 320. В данном случае этого удалось добиться благодаря использо­ванию бора в качестве временного связующего звена.

Действительно, было хорошо известно, что производные бора легко обра­зуют координационные связи с аминами и способны превращаться в соедине­ния с ковалентной связью В-Н, которая может подвергаться гидролитическо­му расщеплению в слабокислых условиях. Ближайшей моделью требуемого превращения могла служить ранее описанное превращение триамина 321 в триазаборабициклсщекан (323) под действием три с-(ди метилами но)борана 322. Оказалось, что в практически тех же самых условиях можно провести цик­лизацию 320 с образованием бициклического интермедиата 320а. Жесткая структура последнего, очевидно, обеспечивала требуемое сближение этокси-карбонильной и аминной групп, поскольку стадия образования лактамной связи спонтанно протекала в этих же условиях, и обработка реакционной мас­сы хлоридом аммония дала продукт 319 с выходом 77% [30g].

Подчеркнем, что в последнем случае, так же как и при синтезе краун-эфира 315, не было нужды прибегать к технике высокого разбаачения, так как требуемый результат — предпочтительность внутримолекулярного пути — обеспечи­вался благодаря фиксации требуемой геометрии субстрата за счет вспомога­тельных факторов, играющих роль, так сказать, «организующего начала». Ни­же мы еще не раз сможем убедиться в том, насколько эффективным может быть подобный прием при решении синтетических задач самого различного рода.

Схема 2.116