2.6. Построение циклических структур

2.6.1. Специфика задач при синтезе циклических соединений

Вообще говоря, построение молекул, в состав которых входит замкнутая цепь углеродных атомов (цикл), требует решения уже знакомых нам задач образовния связей углерод-углерод. Почему же в таком случае эту проблему приходится рассматривать в специальном разделе? Ответ на этот вопрос можно получить, если проанализировать в общем виде особенности реак­ций, ведущих к образованию циклических структур.

Схема 2.105

Рассмотрим простейшую модельную ситуацию, когда цикл образуется из бифункционального предшественника 268, где атомы углерода О и О» несут функциональные группы, взаимодействие которых может приводить к обра­зованию новой связи С—С (схема 2.105).

Легко видеть, что в молекулах такого типа взаимодействие между концевы­ми функциями может протекать не только по схеме внутримолекулярной реак­ции, приводящей к образованию требуемого циклического продукта 269, но и как межмолекулярная реакция с образованием продуктов олигомеризации ти­па 270. Относительные скорости этих двух альтернативных направлений могут изменяться в широких пределах в зависимости от особенностей строения суб­страта, а также условий проведения реакции Скорость межмолекулярной ре­акции зависит, в первую очередь, от таких внешних факторов, как концентрация субстрата в реакционной смеси. Напротив, возможность внутримолеку­лярного взаимодействия реакционных центров (что требуется для образова­ния цикла) не зависит от концентрации, но определяется прежде всего особен­ностями структуры как молекулы субстрата, так и переходного состояния, приводящего к получению циклических структур. Из этого следует, в частно­сти, что эффективность обычных методов создания связи С—С применитель­но к задаче построения циклических структур может сильно различаться в за­висимости от размера создаваемого цикла. Ниже мы более конкретно рассмот­рим некоторые типичные ситуации, возникающие при решении задачи синте­за соединений, содержащих циклы различного размера.

2.6.2. Обычные методы ациклической химии в построении циклических систем

2.6.2.1. Малые циклы: производные циклопропана и циклобутана

В циклопропане валентные углы атомов, образующих цикл, равны 60', т. е. очень сильно отличаются от валентного угла тетраэдрического атома углеро­да (109,5°). Поэтому неудивительно, что энтальпия образования циклопро-пановой системы при внутримолекулярной циклизации 1,3-бифункцио-нального предшественника типа 271 (схема 2.106) должна быть довольно большой из-за необходимости произвести над системой значительную рабо­ту, затрачиваемую на искажение валентных углов. В то же время реакцион­ные центры С" и С* в показанном предшественнике достаточно сближены, и вследствие этого энтропийный барьер для образования циклического пере­ходного состояния не слишком велик. Этот благоприятствующий фактор оказывается настолько существенным, что, несмотря на довольно высокий энтальпийный барьер, обычные методы образования связи С—С достаточно хорошо работают в применении к синтезу циклопропанов.

Реакции (1) {28а] и (2) [28Ь] являются примерами хорошо известного соче­тания по Вюрцу. Примечательно, что даже в этих случаях, где результатом яв­ляется образование стерически высоко напряженных продуктов 272 и 273, это сочетание протекает с хорошим выходом. В реакции (3) образование требуемо­го 1,3-бифункционального предшественника 274 происходит как результат межмолекулярного алкилирования карбаниона 275 дихлорэтаном. Последую­щее замыкание трехчленного цикла с образованием спирогептадиена (276) — итог реакции такого же типа, но уже во внутримолекулярном варианте [28с]. Конечный результат этих двух стадий соответствует схеме сочетания 1,1-бис-карбаниона с 1,2-бис-карбокатионом. В некотором смысле комплементарной является последовательность стадий, приводящих к получению циклопропана 277 [реакция (4)], которая может быть описана как сочетание 1,2-бис-карбани-она с 1,1-бис-карбокатионом. Действительно, в этой последовательности сна­чала из эфира янтарной кислоты генерируется бис-енолят 278. Последний да­лее алкилируется хторбромметаном с образованием алкилированного моно-енолята 278а, способного далее претерпевать внутримолекулярное алкилирование с образованием трехчленного цикла. Примечательно, что продукт 277 об­разуется как индивидуальный транс-нэомер, и эту схему удалось также исполь­зовать для энантиоселективного синтеза производных транс- 1,2-циклопро-пандикарбоновой кислоты [28d]. Говоря о синтезе трехчленных циклов, нельзя не упомянуть такжг о легкости образования трехчленных гетероциклических соединений, например эпоксидов, по схеме внутримолекулярной S_N2-реакций из соответствующих вицинальных производных, например галогенгидринов.

В значительной мере сходная ситуация имеет место для циклобутанов с той разницей, что образование 4-членного цикла требует существенно мень­шего искажения валентных углов. Однако реагирующие группы О и С^ь в 1,4-дизамещенном ациклическом предшественнике типа 279 (схема 2.107) нахо­дятся дальше друт от друга, и соответственно вероятность их внутримолеку­лярного сближения меньше, чем в рассмотренном выше случае образования циклопропанэв из 1,3-дизамещенных производных. Поэтому синтез цикло­бутанов из 1,4-бифункциональных соединений, хотя и осуществим [28е], но оказывается обычно менее селективным, чем синтез циклопропанов (из-за возрастания роли межмолекулярных реакций).

Особенно эффективна реакция Вюрца для построения циклобутанового фрагмента в тех случаях, когда структура субстрата обеспечивает принуди­тельное сближение реагирующих центров (например, за счет наличия цик­ла), как это имеет место в случае синтеза бициклических соединений 280 [28f] и 281 [28g].

Можно было бы привести еще ряд примеров удачных синтезов циклопро­панов и циклобутанов, в которых использованы самые разные из уже извест­ных нам методов создания связи С—С. Однако разработаны несравненно бо­лее эффективные и общие пути построения малых циклов, основанные на совершенно других принципах, о которых мы скажем в разд. 2.6.3.

Схема 2.106

Схема 2.107

2.6.2.2. Пят- и шестичленные циклы

Благодаря минимальным искажениям валентных углов и минимальному напряжению, обусловленному взаимодействием несвязанных групп, пя­ти- и шестичленные циклы (как и ведущие к ним переходные состояния) оказываются наиболее энергетически выгодными среди всех циклических систем. Это является одной из основных причин, обусловливающих тот хорошо известный факт, что образование такого рода циклических си­стем может протекать почти самопроизвольно, если к этому есть хоть ма­лейшая возможность. В этих случаях практически исключаются конкури­рующие межмолекулярные реакции, и практически все обычные методы создания связи С-С оказываются не только в принципе пригодными, но и реально применимыми для решения задач создания такого рода цикличе­ских фрагментов. Ниже мы рассмотрим лишь некоторые характерные примеры.

Внутримолекулярное взаимодействие енолятного нуклеофила и карбо­нильного электрофила, приводящее к образованию шестичленного цикла, — хорошо известная реакция 1,5-дикарбонильных соединений, являющаяся ключевой стадией в методе аннелирования по Робинсону (см. разд. 2.2.3,3). Как показано на схеме 2.108, в принципе в такой системе возможно образо­вание не только производных циклогексана [путь (1)], но и альтернативное направление, приводящее к замыканию четырехчленного цикла [путь (2)], которое, однако, практически не реализуется.

Схема 2.108

Столь же высока селективность внутримолекулярной альдольной кон­денсации 1,4-дикарбонильных соединений (например, дикетонов 282, схема 2.109), приводящей к исключительному образованию пятичленного цикла (альтернативное направление реакции в данной системе давало бы трехчлен­ный цикл, что в общем случае энергетически несравненно менее выгодно). Подобная циклизация является одним из наиболее универсальных способов синтеза производных циклопентенона [29а].

Схема 2.109

На схеме показан также пример селективного превращения 1,6-дикетона 283 в соответствующий ацетилциклопентенон. В данном случае также не ре­ализуется возможность протекания конкурентной реакции, которая должна была бы приводить к замыканию семичлснного цикла.

Типичные варианты синтезов требуемых 1,4-дифункциональных произ­водных и юс последующей циклизации с образованием пятичленного цик­ла, основанные на химии карбонильных соединений, представлены на конкретных примерах на схеме 2.110 [29Ь]. Так, получение циклопентено­на 284 начинается с формил-анионного эквивалента 285, алкированием которого получают продукт 286. Последний далее по реакции Михаэля с метилвинилкетоном (с последующим удалением защиты кетонной функ­ции) превращается в 1,4-дикетон 287, циклизация которого и дает целевой продукт [29с].

В коротком синтезе бициклического продукта 288 [29d] дважды исполь­зовано двойное алкилирование 1,2-бис-енолятов. На первой стадии реакции бис-енолят диметилсукцината алкилируют 1,3-дибромпропаном, что приво­дит к построению первого циклопентанового фрагмента. На следующей ста­дии повторно генерируют 1,2-бис-енолят, который далее также алкилирует-ся бифункциональным электрофилом, в роли которого на этот раз выступа­ет 4-бромбутанон-2.

Схема 2.110

Бифункциональный реагент 289, содержащий нуклеофильную и электро-фильную фуппы, бьи разработан для построения циклопентанового фраг­мента, содержащего экзометиленовую группу, по схеме реакции Михаэля. В этой схеме енолятный интермедиат 290, образующийся при взаимодейст­вии циклогексенона с 289, немедленно реагирует с имеющимся в последнем хлоралкильным электрофилом, что и дает требуемый продукт 291 [29е].

В довольно необычном бифункциональном реагенте 292 содержится мало-натная группировка и остаток а,|3-непредельного эфира. Первый из этих фраг­ментов «сработал» как С-нуклеофил в межмолекулярной реакции Михаэля с метилвинилкетоном, которая привела к образованию енолята 293. Благодаря наличию в этом интермедиате как енолятного фрагмента, так и группировки а,р-непредельного эфира, легко протекала внутримолекулярная реакция Михаэля, что и привело к образованию циклопентанового производного 294. Надо отметить, что реагент 292 был специально спроектирован с тем, чтобы проверить саму идею синтетического использования последовательности двух реакций Михаэля (межмолекулярной и внутримолекулярной) [29f|.

Эффективным методом синтеза циоопентенонов различного строения является катализируемая кислотами циклизация диен-1,4-онов-3, открытая более полувека назад и известная как реакция Назарова [29g] (см., например, превращение 295 в 296, схема 2.111). Первоначально синтетическая полез­ность метода ограничивалась необходимостью применения сильных кислот и довольно жестких условий проведения реакции. Однако очевидный синте­тический потенциал этого превращения стимулировал разработку более приемлемых методик, благодаря чему к настоящему времени циклизация по Назарову превратилась в почти универсальный метод [29h]. Среди ряда ме­тодов получения субстратов для этой циклизации один из наиболее удобных основан на 1,2-присоединении виниллитиевых производных по карбониль­ной группе а,р-непредельных альдегидов, как это показано на схеме 2.111 на примере синтеза диенона 295.

Богатейшим источником для разработки методов синтеза циклических структур является химия комплексов переходных металлов. В разд. 2.6.3.4. мы рассмотрим некоторые обшие подходы к разработке и

Схема 2.111

использованию та­ких методов, но один из примеров уместно рассмотреть в контексте обсужда­емого здесь материала. На схеме 2.111 показано образование метиленцикло-пентана 297 в результате реакции эфира акриловой кислоты с бифункцио­нальным реагентом 298. Идея этого синтеза предполагала, что реагент 298 может служить эквивалентом биполярного иона 298а, так называемого три-метиленметана, взаимодействие которого с а,Р-непредельными карбониль­ными производными по схеме реакции Михаэля должно приводить к требу­емому результату. Было также очевидно, что главная проблема в таком под­ходе связана с крайней нестабильностью 298а, что исключало возможность применения каких-либо из обычных методов генерации ионных интермеди-атов. Однако эту проблему удалось решить благодаря использованию в каче­стве катализаторов этой реакции комплексов Pd(O), для которых была изве­стна способность образовывать комплексы с различными лигандами аллиль-ного типа. Действительно, было найдено, что в присутствии таких комплек­сов можно проводить реакции 298 с самыми различными акцепторами Михаэля по схеме, показанной на примере синтеза297 [29i].

В заключении этого раздела нельзя не сказать о том, что легкость образо­вания пяти- и шесгичленных циклических структур особенно наглядно про­является на примерах синтеза гетероциклических систем, где ключевой ста­дией является создание связи углерод-гетероатом. Набор некоторых приме­ров такого рода превращений приведен на схеме 2.112.

Образование малеинового ангидрида (299) или валеролактона (300) мо­жет протекать самопроизвольно при умеренном нагревании или в еще более мягких условиях в присутствии следов минеральной кислоты. Особенно лег­ко проходит образование пяти- и шестичленных полуацеталей из соответст­вующих гидроксикарбонильных соединений. Так, в водном растворе ацик­лическая форма глюкозы 301 присутствует в исчезающе малом количестве, а основными изомерами в равновесии являются циклические формы 301Ь и 301а, с преобладанием последней. На самом деле производные моносахари­дов могут существовать в ациклической форме, только если защитить альде­гидную группу или гидроксильные группы в положениях 4 и 5.

Образование тетрагидрофуранового производного 302 из соответствую­щего 1,4-диола — реакция, легко протекающая под действием кислого ката­лизатора и практически не осложненная образованием олигомеров. Послед­нее осложнение практически неизбежно, если попытаться в этих же услови­ях превратить 1,6-диол в соответствующий семичленный гетероцикл.

На примерах синтезов пиразола 303 и изоксазола 304 показан хорошо из­вестный и общий метод синтеза различных гетероциклов на основе легко по­лучаемых производных пентандиона-1,3. Огромное множество гетероцикличсских производных самой различной структуры получают на основе сходных по типу методов, включающих реакции различных полифункцио­нальных карбонильных соединений с гетероатомными нуклеофилами.

Схема 2.112

Здесь уместно также вспомнить о защите карбонильных соединений или диолов путем образования циклических ацеталей или кеталей. Как мы уже видели, эти реакции протекают в очень мягких условиях и строго селектив­но, что объясняется именно выгодностью образования пяти- или шести-членных циклических производных.