2.4. Как управлять селективностью органических реакций

2.4.1. Классификация проблем селективности

Мы уже неоднократно говорили о селективности тех или иных органических реакций. Тем не менее, этот вопрос настолько важен для органического син­теза в целом, что он заслуживает более легального обсуждения как самосто­ятельная проблема.

Надежность синтетического метода не только предполагает, что данный метод может использоваться для эффективного осуществления требуемого превращения, но и подразумевает, что в избранных условиях между данной функциональной группой и реагентом протекает одна и только одна реакция. Тем не менее, этим проблема селективности далеко не исчерпывается. Дело в тем, что реальный субстрат может содержать несколько одинаковых или близких по свойствам функциональных групп, способных реагировать с од­ним и тем же реагентом, а по условиям задачи требуется провести превраще­ние с одной из них, Кроме того, даже при наличии всего лишь одной функци­ональной группы, се превращение с использованием «чистой» (т.е. надежной) реакции может приводить к образованию нескольких изомерных продуктов. Характер проблем, связанных с селективностью, может быть весьма раз­личен. Ниже мы рассмотрим некоторые типичные случаи, с которыми чаще всего приходится иметь дело в рамках решения задач обеспечения селектив­ности тех или иных превращений. Если взглянуть на проблему селективно­сти с точки зрения кинетики, то можно выделить три общих типа случаев, в каждом из которых возможно образование более, чем одного продукта в ус­ловиях данной реакции.

Тип 1. Последовательные реакции. На схеме 2.68 приведен ряд примеров таких последовательностей, в которых продукт, образующийся в результате первой реакции, способен подвергаться дальнейшему превращению в той же реакционной системе. Следовательно, в этом случае для достижения селек­тивности требуемого превращения необходимо иметь возможность остано­вить процесс на какой-либо из стадий.

Схема 2.68

Этого можно добиться разными способами. Например, обе реакции в превращении (1) принадлежат к одному и тому же типу гидрирования в при­сутствии гетерогенного катализатора. Поэтому для обеспечения селективно­го гидрирования ацетиленов в олефины необходимо модифицировать ката­лизатор так, чтобы восстановление двойной связи на этом катализаторе проходило существенно медленнее, чем восстановление тройной. Этому требованию отвечает, например, катализатор Линдлара — палладий, осажден­ный на карбонате кальция и дезактивированный добавками оксида свинца (Pd-СаСОз—РЬО).

Напротив, стадии окисления первичных спиртов в альдегиды, а послед­них в кислоты [последовательноть (2)| резко различаются по своему меха­низму, что позволяет осуществить первую из этих реакций селективно за счет использования специфических реакций и реагентов. Для этой цели, например, очень эффективна система ДМСО — кислота Льюиса (см. схе­му 2.60), не способная окислять альдегиды.

Обеспечение селективности алкилирования енолятов [превращение (3)] — это одна из центральных проблем в синтетической химии карбониль­ных производных, для решения которой разработан комплекс разнообраз­ных приемов, которые рассмотрены в разд 2.4.4.

Схема 2.69

Тип 2. Параллельные реакции. В примерах, показанных на схеме 2.69, сме­си однотипных продуктов образуются благодаря наличию нескольких кон­курирующих каналов для данной реакции, и в этих случаях для достижения селективности превращения требуется обеспечить условия для преимущественного (а лучше исключительного) протекания реакции по требуемому направлению. В случае (4) конечный результат превращения зависит, во-первых, от направления атаки Вг⁴" на тот или иной атом углерода двойной связи, что определяет соотношение позиционных изомеров в образующей­ся смеси (147 + 148): (149 + 150), а во-вторых, от ориентации подхода нук-леофила НО", определяющей образование продуктов цис- или транс-прн-соединения [соотношение (147 + 149) : (148 + 150)). Если селективность образования продуктов присоединения по правилу Марковникова, 147 и 148, — это легко достижимая цель, то обеспечение эффективного управле­ния стереохимией присоединения уже относится к категории довольно непростых задач. В сходном случае [(реакция (5)] стереохимия продукта восстановления определяется направлением атаки гидридного реагента по карбонильной группе с одного из двух альтернативных направлений — «снизу» или «сверху» плоскости цикла. Принципы решения этой проблемы обсуждены в разд. 2.4.3.

Тип 3. Последовательно-параллельные реакции. Для примеров, приведенных на схеме 2.70, характерны трудности и первого, и второго типов превращений. Поскольку показанные субстраты полифункциональны, то уже пер-вая из стадий может приводить к образованию смесей продуктов реакций. Доплнительное осложнение обусловлено тем, что каждый из образующихся при этом продуктов, в свою очередь, способен реагировать с тем же реагентом.

Очевидно, что задача обеспечения селективности реакции в таких пре­вращениях существенно сложнее, чем в рассмотренных выше случаях. Дей­ствительно, для избирательного получения одного из продуктов первой стадии необходимо не только обеспечить селективное протекание этой реак­ции по одной из имеющихся групп, но и заблокировать следующие стадии, г. е. обеспечить инертность первичного продукта в условиях реакции. Здесь могут использоваться самые различные приемы. Так, например, при ацети-лировании глицерина [превращение (6)] задача селективного получения мо-но- или бисацетилированных производных по первичной гидроксильной группе (группам) сравнительно легко решается при использовании такого мягкого реагента, как уксусный ангидрид, в требуемых стехиометрических количествах. В то же время моноацетилирование вторичного гидроксила до­стижимо лишь при условии, что оба первичных гидроксила защищены ка­кой-либо легко удаляемой впоследствии группой (подробнее о принципах использования защитных групп см. разд. 2.4.5.). Дополнительные трудности возникают в тех нередких случаях, когда продукт, получаемый на первой ста­дии, оказывается более реакционноспособным, чем исходный субстрат. Так, например, при алкилировании толуола по Фриделю—Крафтсу [реакция (7)) присоединение первой алкильной группы резко повышает нуклеофильность ароматического ядра, так что повторное алкилирование протекает быстрее, чем первая стадия. Взаимное влияние функциональных групп является от­нюдь не исключением, а правилом, особенно в тех случаях, когда функцио­нальные группы сближены или разделены системой кратных связей. Однако подобное влияние может иметь результатом не только ускорение, но и замед­ление реакций. Именно этим можно воспользоваться для того, чтобы до­биться моноалкилирования толоула. С этой целью вместо аликлирования используют ацилирование, при котором входящая ацильная группа пассиви­рует ароматическое ядро по отношению к электрофильной атаке. Благодаря этому реакция протекает почти исключительно как монозамещение. После­дующее восстановление

Схема 2.70

кетогруппы в полученном продукте и даст требуемое моноалкилпроиззодное толуола [реакция (8), схема 2.70].

Рассмотренные типы ситуаций ясно показывают, сколь многогранна и сложна проблема селективности в целом. Вообще говоря, любое органиче­ское соединение полифункционально (даже простейшее из них — метан — образует при хлорировании набор продуктов от СН₃Сl до ССl₄)- Поэтому не­удивительно, что проблема селективности реакций является в действитель­ности ключевой при планировании синтеза.

Из нашего схематического рассмотрения видно, сколь различным может быть характер препятствий на пути к достижению желаемого результата. Со­ответственно, различны и принципы решения синтетических задач на селек­тивность. Возможность решения задач, связанных с возможностью протека­ния параллельных реакций (тип 1), в значительной степени обусловлена такими необходимым характеристиками синтетического метода, как его чи­стота и избирательность. В самом общем виде эти вопросы мы уже обсужда­ли в предыдущих разделах. Поэтому ниже мы сосредоточим внимание глав­ным образом на задачах, относящихся к типу 2 и — в меньшей степени — к типу 3 по нашей классификации. Речь пойдет главным образом о некоторых принципах решения задач, основанных на вариациях в природе реагента, структуры субстрата и химизма основной реакции. Стоит отметить, что эти пути решения, хотя они и относятся к категории основных, отнюдь не явля­ются единственными. Определенную пользу может принести также и чисто физический приемы, такие, как удаление целевого продукта из равновесной смеси или управление ходом реакции, основанное на понимании кинетиче­ских закономерностей конкурирующих процессов [22а].

Теперь несколько терминологических замечаний. Предпочтительное протекание реакций по одной из нескольких родственных, но химически различных функциональных групп сусбетрата, обычно называют хемоселективностью. Если речь идет об избирательности по отношению к определен­ному положению в молекуле, принято говорить о региоселективности. Если же имеется в виду предпочтительное образование одного из пространствен-(ных изомеров, то пользуются термином стереоселективность. Наконец, гели удается добиться полной селективности, то такой результат характеризуют Термином специфичность (соответственно хемо-, регио- или стерео-). Наконец, существует еше один аспект селективности, связанный с воз­можностью образования двух оптических антиподов — энантиомеров. Об­суждению общих подходов к решению этой чрезвычайно важной проблемы, а также методологии разработки частных ее решений посвящено несколько десятков монографий и сотни обзоров (см., например, [22Ь]). Как нам пред­ставляется, вряд ли было целесообразно пытаться дать содержательное изло­жение результатов поисков в этом направлении в контексте обсуждения дан­ной главы. С некоторыми общими принципами, применяемыми для реше­ния проблем энантиоселективности, читатель сможет ознакомиться в гл. 4 (см. разд. 4.2.3.3).