2.2.3.4. Карбометаллирование алкинов

Изложенные выше принципы проведения нуклеофильного присоединения по кратным связям как последовательности независимых стадий атаки нук­леофила и взаимодействия образующегося карбанионного интермедиата с добавляемым извне электрофилом применимы не только для реакций с суб­стратами типа акцепторов Михаэля. Одним из самых эффектных примеров, иллюстрирующих общность такого подхода и плодотворность его синтетиче­ского использования, является карбометаллирование алкинов, разработан­ное Норманом [16а].

В своей основе этот метод представляет собой один из вариантов давно известной реакции нуклеофильного присоединения по тройной связи, кото­рая особенно часто использовалась для получения виниловых эфиров или винилсульфидов взаимодействием спиртов или меркаптанов соответственно с терминальными ацетиленами в присутствии оснований. Естественно, что в такой реакции невозможно было использовать в качестве нуклеофилов кар-банионные производные типа литий- или магнийорганических соединений, ибо единственным результатом реакции последних с терминальными ацети­ленами бьшо образование соответствующих ацетиленидов лития или магния (из-за повышенной кислотности ацетиленового протона). В методе Нормана в качестве эквивалентов карбанионов используются купратные реагенты, низкая основность которых исключает возможность упомянутого осложне­ния. Непосредственным результатом присоединения этих реагентов по тройной связи является образование интермедиатов карбанионного типа, а именно винилкупратов. Последние достаточно стабильны в растворе и могут далее реагировать с широким кругом различных электрофилов, таких, как СО₂, алкилгалогениды, эпоксиды, альдегиды, ос,р-ненасышенные кетоны и т. д. Конечным итогом последовательности эгих двух независимых химиче­ских событий — присоединения С-нуклеофила и С-электрофила по тройной связи — является образование соответствующего алкена.

Так, например, присоединение литийкупратного реагента 101 (схема 2.32) по тройной связи ацетилена образует винилкупратный интермедиат 102. Обработка последнего электрофилом 103 дает в качестве конечного про­дукта ацетоксидиен 104, активный компонент феромона бабочки древоточ­ца Cossus cossus [16b].

Схема 2.32

Сама схема проведения карбометаллирования по Норману, показанная на примере синтеза 104, допускает возможность независимой вариации природы всех трех компонент сочетания, т. е. исходного алкина, метапло-органического нуклеофила и электрофила. Благодаря этой особенности удалось разработать совершенно новый и унифицированный протокол для синтеза алкеновых производных по схеме сборки из трех простых предше­ственников, проводимой в одной колбе [15с, 16а]. Помимо общности этого метода, его примечательной особенностью является исключительно высо­кая степень стереоселективности превращения: наблюдается практически полное «<ис-присоединение аддендов по исходной тройной связи. Так, для феромона 104, полученного по показанной схеме, стсреоизомерная чисто­та составила 99,9%! Особое значение это имеет для синтеза феромонов, по­скольку известно, что биологическая активность этих регуляторов очень сильно зависит от их стереохимической чистоты, и во многих случаях было обнаружено, что наличие даже ничтожного количества примеси альтерна­тивного стереоизомера (< 0,5%) резко снижает активность полученного препарата.

Продуктами карбометаллирования монозамещенных ацетиленов по Нор­ману являются алкены с трехзамещенной двойной связью, причем и в этих случаях обеспечивается практически полная регио- и стереоселективность (исключительное *<ыс-присоединение) [16с]. Отметим, что до разработки этого метода практически не существовало общего способа стереоселектив-ного синтеза трехзамещенных алкенов. Эффективность такого подхода хоро­шо иллюстрируется показанным на схеме 2.33 полным синтезом фараналя (105) [16d], метчика следа муравьев Monomoriumpharaonis.

Схема 2.33

Ключевой стадией показанной схемы является стереоспешфическая сборка С9-кетона 106 из трех простейших предшественников: метилацетиле-на (С₃), этилмагнийбромида (С₂) и метилвинилкетона (С₄) (90). Последую­щее взаимодействие 106 с фосфораном 107 по реакции Виттига приводит к продукту 108, который уже содержит полный углеродный скелет синтезиру­емого соединения 105. Завершение синтеза последнего включает еще ряд очевидных стадий трансформации карбоксилатного заместителя.

В контексте обсуждаемого в данном разделе материала кажется уместным еще раз подчеркнуть то принципиальное значение, которое может иметь раз­работка новых реагентов и методов проведения даже хорошо известных ре­акций. Так, введение в синтетическую практику купратной модификации давно известных литий- или магнийорганических реагентов открыло совер­шенно новые перспективы для использования в синтезе целого ряда таких классических реакций, как сочетание по Вюрцу, присоединение по Михаэлю или нуклеофильное присоединение по тройной связи.