2.2. Образование связи с-с: ключевая тактическая проблема органического синтеза

2.2.1. Принципы сборки связи с-с. Гетеролитические реакции

Основу типичной органической молекулы, ее углеродный скелет, составляет система непосредственно связанных друг с другом атомов углерода. Поэтому методы создания углерод-углеродных связей являются основой органиче­ского синтеза. Обсуждение вопроса о возможных путях конструирования этой связи удобно начать с анализа противоположной операции: с ее мыс­ленной разборки. Такая операция, символизируемая на схемах двойной стрелкой и составляющая главный элемент ретросинтетического анализа (подробнее об этом см. разд. 2.2.3.5.), позволяет установить, из каких бли­жайших предшественников можно собрать желаемую связь.

Схема 2.13

Для простой связи С-С возможна разборка на два противоположно заря­женных иона (гетеролитический разрыв) или два радикала (гомолигический разрыв) (схема 2.13). Связь в молекуле существует именно потому, что ее об­разование сопряжено с выигрышем в энергии. Следовательно, сборка связи из любой такой пары предшественников будет термодинамически разрешен­ным процессом.

Оба эти типа частиц содержат большой запас энергии, и поэтому такие процессы в общем случае должны быть быстрыми, почти безбарьерными. Так, например, реакция между стабильным органическим катионом — три-фенилметил-катионом (20) — и цианид-анионом (21) может протекать поч­ти также быстро и однозначно, как ионные реакции в неорганической хи­мии, и приводить к трифенилацетонитрилу (22) с образованием новой связи С-С. Это, пожалуй, одна из очень немногих органических реакций, которая протекает с легкостью ионных реакций, столь часто встречающихся в неорганической химии.

Ph₃C⁺ + CN^- → Ph₃C-CN

Однако в подавляющем большинстве случаев частицы типа показанных на схеме 2.13 обладают слишком большим запасом энергии и потому являются крайне нестабильными и химически активными, так что если они и образуются, в ходе реакции как таковые, то, как правило, бывает трудно заставить их реагировать только в одном направлении и избежать протекания еще ряда побочных реакций. Поэтому надо уметь «приглушить» их чрезмерную, неуправляемую химическую активность и в тоже время сохранить достаточно высокую реакционную способность с тем, чтобы желаемое превращение протекало быстро и эффективно.

Возможности регулировать реакционную способность высокоактивных частиц значительно богаче и разнообразнее в случае органических ионов, чем радикалов. Поэтому, хотя гомолитические реакции и находят достаточно широкoe и разнообразное применение в органическом синтезе, в этом от­ношении они значительно уступают своим гетеролитическим собратьям — реакциям, которые протекают с участием карбокатионных или карбанионных интермедиатов. Эти соображения и побудили нас при обсуждении общих основ органического синтеза уделить наибольшее внимание рассмотре­нию гетеролитических реакций.

2.2.2. Органические ионы и факторы, определяющие их стабильность

Высокая химическая активность карбокатионов и карбанионов связана прежде всего с силами кулоновского взаимодействия. Точечный заряд, сосре­доточенный на атоме углерода, создает электростатическое поле, оказываю­щее весьма сильное воздействие на все ближайшее окружение такого заряда. Прежде всего, это сильное притяжение к ионам противоположного знака — притяжение, которое может приводить к образованию ковалентной связи. Например, практически невозможно найти условия, которые бы обеспечили существование такой пары ионов, как метил-катион (23) и анион хлора, т.е. каким-либо образом предотвратить их немедленную ассоциацию с образова­нием ковалентного соединения — метилхлорида (24)^*.

Далее, воздействие заряда иона на неионные молекулы усиливает поляри­зацию их связей и создает предпосылки для полной ионизации, т.е. в конеч­ном счете для реакции между ионом и полярным соединением. Эти процессы составляют главную причину высокой и разнообразной реакционной способ­ности ионов, причем, конечно, как желательной, так и нежелательной. В ча­стности, и это очень существенная для органического синтеза частность, они резко ограничивают набор растворителей, инертных по отношению к этим частицам, а также и выбор функциональных групп субстратов, выдерживаю­щих такое воздействие. Например, упоминавшийся выше ион ацетилия нель­зя было бы удержать в спиртовом растворе или использовать для ацетилиро-вания бензилового спирта (25) по углероду ароматического кольца (реакция Фриделя—Крафтса) из-за мгновенно протекающих реакций:

Поляризация связей, в том числе сопровождающаяся химическими реак­циями, происходит не только в молекулах, окружающих ион, но также, и в первую очередь, в самих органических ионах. Так, сравнительно устойчивый ион, лу>етл-бутил-катион (26), в присутствии даже слабых оснований легко теряет протон с образованием изобутилена (27) (элиминирование, схема 2.14). При этом электронная пара, образующая связь С-Н, целиком «перетя­гивается» к положительному заряду, происходит выброс протона, уносящего положительный заряд, и образуется связь С=С.

Схема 2.14

Из сказанного следует, что для того, чтобы как-то понизить реакционную способность органических ионов, подавить их склонность реагировать «без разбора с чем угодно», требуется в первую очередь ослабить их электростати­ческое взаимодействие с другими молекулами. Для этого имеются по край­ней мере три возможности. Одна из них, наиболее общая, заключается в том, чтобы модифицировать структуру иона введением полярных или легко поля­ризуемых групп с тем, чтобы превратить точечный заряд, локализованный на одном атоме, в «размазанный», делокализованный на нескольких атомах. Полный заряд иона при этом, естественно, не меняется, но резко возрастает его эффективный радиус (а электростатические силы, как известно, обратно пропорциональны квадрату расстояния). Понятно, что подобная стабилиза­ция для карбокатионов и карбанионов должна обеспечиваться разными по характеру группами. В случае карбокатионов это должны быть группы, способныеные подавать электроны к катионному центру (электронодонорные груп-пы, а в случае карбанионов — группы, способные оттягивать электроны от анионного центра (электроноакцепторные группы). Так, например, благодаря поляризации связей С—Н заряд в трет-буталъном катионе (26) распределен между центральным атомом углерода и девятью атомами водорода, т. е. в значительной мере делокализован. Благодаря такому эффекту этот катион в подходящих средах и при умеренно низкой температуре достаточно устойчив, хотя и сохраняет весьма высокую реакционную способность. B ацилий-ионах, отдельные представители которых настолько стабиль-ны, что могут быть получены в виде устойчивых солей в свободном состоя-нии, основная стабилизация достигается за счет частичного перетягивания неподеленной пары электронов кислорода к положительно заряженному углероду, так что изображать их правильнее в виде структур типа 28 с частичной тройной связью между атомами кислорода и углерода и распределе-нием заряда по обоим центрам. Сходным образом достигается стабилиза-ция карбокатионов за счет некоторых других гетероатомов, находящихся непосредственно у катионного центра или даже на некотором от него уда-лении[3].

Классическим примером стабильных карбанионов являются енолят-ионы, которые образуются при действии оснований на карбонильные соединения , содержащие хотя бы один атом водорода в а-положении. Такие ионы можно представить себе как резонансный гибрид предельных структур 29 с зарядом на углероде) и 30 (с зарядом на кислороде) или, более лаконично, эквивалентной формулой 31, в которой штриховые связи и символ заряда оз­начают, что электронная пара распределена между тремя атомами, а заряд — между двумя крайними атомами этой триады (схема 2.15).

Схема 2.15

По сходному принципу осуществляется стабилизация карбанионов и другими электроноакцепторными группами, содержащими кратные связи, во фрагментах типа ^-C-CN, ^-C-COOR, ^-C-NO₂ и т. п. [4]. Показанная на схеме литиевая соль трет-бутилацетата (32), которая может быть легко получена и стабильна при хранении, является наглядным примером эффективности такой стабилизации. Заместители, содержащие многоэлектронные лег-кополяризуемые гетероатомы типа серы или селена, также способны обеспе­чивать стабилизацию соседнего карбанионного центра.

Универсальным и эффективным «буфером» любого заряда, своего рода молекулярным конденсатором является ароматическое ядро. Его замкнутая система я-электронов способна легко смещаться и к заряду (положительно­му) и от заряда (отрицательного), т. е. легко поляризуется, что и приводит к делокализации заряда. Благодаря этому эффекту как бензил-катион (33), так и бензил-анион (34) оказываются относительно стабильными частицами.

Вклады нескольких поляризуемых групп в делокализцию заряда сумми­руются. Поэтому, например, исключительно высокой стабильностью обла­дают триарилметильные ионы. Так, и борфторид трифенилметил-катиона (35), и трифенилметилнатрий (36) имеют чисто ионную структуру — случай, достаточно редкий для соединений, несущих заряд на атомах углерода.

Исключительно эффективная стабилизация при сохранении высокой ре­акционной способности достигается в биполярных ионах, в которых атомы или группы, несущие противоположный заряд, непосредственно соседству­ют в структуре. Таковы илиды — биполярные ионы, в которых карбанион-ный центр стабилизирован соседним положительно заряженным ониевым центром на атомах фосфора, серы, азота, мышьяка. Примерами типичных илидов могут служить соединения типа фосфонийметилида (37) или сульфо-нийметилида (38).

В последние десятилетия в обиход органического синтеза уверенно вхо­дят многочисленные ионные реагенты, в которых стабилизация заряда до­стигается за счег совершенно иных эффектов, чем те, что рассматривались выше в терминах классической органической химии. В этих реагентах основ­ным фактором, определяющим стабилизацию заряда на атоме углерода, яв­ляется наличие фрагментов, содержащих комплексы переходных металлов [5]. Некоторые примеры реагентов этого типа будут рассмотрены в последу­ющих разделах.

Две другие возможности стабилизации органических ионов связаны с фак­торами внешней среды, в которых находятся активные частицы. Важнейшим из таких факторов являтся природа противоиона. Если противоион обладает низкой реакционной способностью и (что часто взаимосвязано) высокой дс-локализацией заряда, то это затрудняет его ассоциацию с органическим ионом с образованием ковалентной связи и повышает стабильность такой ионной системы. В этом смысле хорошими противоионами для карбокатионов явля­ются анионы типа перхлората (39) или трифлата (40), а также такие координа­ционно насыщенные анионы, как тетрафторборат (41), гексахлорантимонат (42) или гексафторфосфат (43). Наиболее обычными противоионами для кар­банионов являются катионы щелочных металлов, особенно связанные в ком­плексы с краун-эфирами (см. выше), а также стабильные органические катио­ны типа координационно насыщенного тетрабутиламмоний-катиона (44).

Природа растворителя является еще одним важнейшим внешним фак­тором, влияющим на стабильность органических ионов. Многостороннее по своему характеру влияние растворителя в первом приближении можно схематически свести к двум аспектам. С одной стороны, полярный раство­ритель, т.е. жидкость с высокой диэлектрической проницаемостью, чисто физически снижает кулоновское взаимодействие зарядов. Этот эффект мо­жет быть довольно значительным: например, переход от неполярного рас­творителя (гексана) к полярному (ацетонигрилу) уменьшает силы кулонов-ского взаимодействия в 21 раз. С другой стороны, молекула растворителя может стабилизировать ионы любого заряда за счет заряд-дипольных взаи­модействий, образования водородных связей, комплексов разного типа, короче, за счет эффектов, обобщенно обозначаемых термином сольвата­ция. Эти эффекты сольватации приводят к значительному экранированию заряда иона молекулами растворителя и частичной делокализации заряда, распределению его между ионом и сольватной оболочкой.

Любой способ стабилизации ионов путем делокализации заряда, будь то за счет групп, входящих в состав иона, или за счет сольватации, разумеется, тем эффективнее, чем значительнее смещение электронов к катионнму цен­тру карбокатионов или от анионного центра карбанионов. Такая делокали-зация не должна, однако, переходить некоторые пределы, за которыми мо­жет произойти разрыв старых и/или образование новых ковалентных связей. Один подобный пример мы уже приводили: в mpe/я-бутильном катионе (26), Стабилизация которого осуществляется за счет поляризации связей С-Н, при неблагоприятных условиях может произойти полный сдвиг заряда, ре­зультатом чего будет выброс протона и образование двойной связи. Анало­гичные примеры можно найти и в химии карбанионов. Так, например, изве­стно, что при наличии хлора как заместителя при карбанионном центре ста­бильность этого аниона существенно возрастает из-за высокой электроотри­цательности хлора. По этой причине трихлорметилъный анион (45), легко генерируемый при действии оснований на хлороформ, относится к катего­рии стабильных анионных частиц, и известно немало реакций, протекаю­щих с участием этого интермедиата. Однако эффект стабилизации для этой частицы за счет сдвига электронов на атомы хлора, очевидно, несколько «за­шкален», поскольку для 45 особенно характерна склонность к элиминирова­нию хлор-аниона и образованию дихлоркарбена (46).

Типичные карбокатионы и карбанионы даже при значительной делока-лизаиии заряда все еще сохраняют чрезвычайно высокую реакционную спо­собность. Это обстоятельство приводит к двум очень важным с точки зрения органического синтеза следствиям.

1. Карбокатионы способны реагировать не только с анионами, но и с ко-валентными поляризованными молекулами, атакуя при этом отрицательный конец диполя. Аналогично карбанионы охотно атакуют положительный ко­нец диполя поляризованных ковалентных молекул. Так, типичный карбани-он 47 легко реагирует с ковалентной молекулой алкилгалогенида, атакуя, естественно, атом углерода как положительный конец диполя этой молекулы, что и приводит к образованию новой связи С—С.

Схема 2.16

2. Многие органические содинения, являясь ковалентными в самом стро­гом смысле этого понятия, тем не менее благодаря очень значительной поля­ризации одной из связей могут в некоторых реакциях вести себя наподобие оргнических ионных соединений. Например, ковалентные, но сильнополя-ризованные соединения, такие, как метилтрифлат (48) или метилитий (49), в большинстве реакций ведут себя так, как если бы в их составе находились метил-катион или метил-анион соответственно.

Практически эти два обстоятельства означают следующее. Прежде всего, очевидно, что в гетеролитических реакциях образования связи С-С, которые описываются формальной схемой ассоциации карбокатиона с карбанионам, вовсе не обязательно, чтобы оба компонента были действительно ионными. Вполне достаточно, если лишь один из этих компонентов представлен стаби­лизированным ионом, а второй может быть просто поляризованной ковален­тной молекулой с противоположным по знаку частичным зарядом на атоме углерода. Более того, во многих реакциях оба компонента могут быть кова­лентными, а не ионными соединениями, если поляризация связи в одном из них достаточно велика или может стать таковой под действием соответствую­щих катализаторов или реагентов. В любом из этих случаев конечный резуль­тат реакции з точности соответствует той идеализированной схеме ретросин-тетического анализа, с которой мы начинали этот раздел и которая предус­матривала разрыв связи С—С с образованием карбокатиона и карбаниона.

Идя по пути постепенного «развенчания» роли карбокатионов и карбани-онов в органическом синтезе, следует сделать еще один шаг. Некоторые ковалентные соединения даже со слабополяризовнными связями могут выпол­нять роль ионных реагентов, если их электронные системы легко поляризу­емы. В таких молекулах приближение ионного или даже просто сильнополя-ризованного реагента может вызывать столь значительное смещение элект­ронов, что в момент реакционного акта может образоваться интермедиат (и/или переходное состояние) ионного типа, подобно тем, которые могли бы образоваться в реакциях ионных реагентов. Типичные примеры подобного рода реакций — уже обсуждавшиеся выше случаи электрофильного замеще­ния в толуоле (см. схему 2.3). В этих реакциях электронейтральная и лишь слабополяризованная молекула, толуол, выступает в роли эффективного эквивалента соответствующего карбаниона MeС₆Н₄^-.