Занятие 26-е.

Тема: Патология липидного обмена.

Цель занятия:

1.Изучить основные причины нарушение всасывания и расщепления липидов (синдром мальабсорбции, острый панкреатит, нарушение желчеобразования).

2. Сформировать представление о обмене холестерина.

3. Сформировать представление о нарушении межуточного обмена липидов при сахарном диабете.

4. Усвоить понятие «Ожирение», современные представления об этиологии, патогенезе, роли патологии

5. Усвоить понятие дислипопротеидемии, видах наследственных и приобретенных дислопопротеидемий, роли в развитии атеросклероза. Уяснить понятие индекс атерогенности (по Климову, по Фридвальду)

6. Сформировать представление об атеросклерозе. Основные теории развития атеросклероза (инфильтрационная, иммунокомплексная, перекисная, моноклональная, тромбоцитарная и др).

Виды нарушения липидного обмена

1. Нарушение всасывания и расщепления липидов (синдром мальабсорбции, острый панкреатит, нарушение желчеобразования).

2. Нарушение межуточного обмена липидов (сахарный диабет).

3. Ожирение

4. Дислипопротеидимии

5. Атеросклероз.

Атеросклероз – вариабельная комбинация изменений в интиме артерий, которые характеризуются очаговым отложением липидов, холестерина, кальция, сложных углеводов крови, фибрина, который затрагивает медию.

Атеросклероз – это хроническое повреждение артерий, характеризующееся отложением в интиме липидов, холестерина, фибрина, кальция, сложных углеводов крови, кровяных веществ, затрагивающий медию.

С точки зрения патофизиолгии - атеросклероз - это нарушение обмена холестерина.

Роль холестерина в организме:

1. Входит в состав клеточных мембран

2. Из холестерина синтезируются активная форма витамина D₃, стероидные гормоны

3. холестерин является источником образования желчных кислот

Источники холестерина:

1. экзогенный (поступление с пищей, суточная потребность- 2-3 гр/сут)

2. эндогенный, синтезируется во всех тканях клетках организма, кроме зрелых эритроцитов.

Катаболизируется холестерин в 3 тканях – надпочечники, гонады, печень.

Регуляция уровня холестерина в клетке осуществляется через регуляцию его транспорта.

Основные классы липопротеинов:

Строение липопротеидных частиц:

Кругооборот липопротеидов в организме

Схема обмена холестерина

Обмен холестерина может быть между ЛПОНП и ЛПВП, в норме в составе ЛПВП должно быть холестерина не более 39 мг%.

Индекс атерогенности по Климову:

ИА = ХС_общ.- ХС ЛПВП, в норме не более 3.

ХС ЛПВП

Индекс атерогенности по Фридлянду:

ИА = ХС_общ.- ХС ЛПВП - ТАГ

5

Индекс атерогенности по Фридлянду составляет 3.

Механизм формирования атеросклероза.

Рис 1.Стадии атеросклероза: А - жировая полос­ка; Б - фиброзная бляшка; В - осложненное пораже­ние

Морфогенез атеросклероза. В формировании атеросклеротической бляшки - морфологической основы атеросклероза - важную роль играют как нарушения липидного обмена (дислипопротеидемии), так и состояние сосудистой стенки. Бляшки могут расти вдоль сосуда, тогда они развиваются медленно, длительно и менее опас­ны, но могут располагаться и поперек сосуда -такие бляшки часто называют «летальными», поскольку даже единичные образования подоб­ного типа могут привести к сосудистой катаст­рофе.

Предшественниками бляшки часто являются зоны липидной инфильтрации интимы, так на­зываемые липидные полоски, через которые в сосудистую стенку проникают моноциты. В со­судистой стенке моноциты трансформируются в макрофаги, имеющие рецепторы к ЛПНП. В

процессе переполнения этих клеток фагоцити­рованными липопротеидами они превращаются в пенистые клетки. Имеются данные, что пени­стыми клетками могут становиться и перепол­ненные липидами гладкомышечные клетки. Скопления пенистых клеток и составляют осно­ву липидных полосок. Пенистые клетки могут разрушаться, высвобождая биологически актив­ные вещества, стимулирующие пролиферацию ГМК и привлекающие их в субэндотелиальный слой из глубжележащих участков сосудистой стенки. В результате скопления ГМК наблюда­ется образование небольших выпячиваний эн­дотелия в просвет сосуда.

В процессе дальнейшего развития бляшек в них появляются соединительнотканные элемен­ты: коллагеновые и эластические волокна, при­водящие к уплотнению - склерозу. Этот процесс поддерживается за счет выделения из макрофа­гов медиаторов клеточного иммунитета и росто­вых факторов, стимулирующих аутоиммунные реакции в интиме и пролиферацию фиброблас-тов. В результате образуется плотная фиброз­ная бляшка.

Конечным этапом формирования бляшек яв­ляется образование их «осложненных» форм (рис.1). Выступающая в просвет сосуда ате-росклеротическая бляшка насыщается солями кальция и нарушает ламинарный поток крови, который в этом месте становится турбулентным. Такая бляшка пропитывается липидами и ста­новится рыхлой. Очевидно, что плотная фиброз­ная бляшка является потенциально менее опас­ной, чем ее рыхлая «осложненная» форма, ко­торая вследствие слущивания покрывающего ее эндотелия, кальцификации и происходящего в ней клеточного распада таит угрозу образования пристеночного тромба или разрыва сосуда с кро­воизлиянием.

Дислипопротеидемии, виды.

Увеличение общих липидов в сыворотке крови (свыше 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии {ГЛ). ГЛ может быть алиментарной, транс­портной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия начинает выявляться через 2—3 ч пос­ле употребления в пищу жира, достигая максимума через 4—6 ч, через 9 ч уровень жира в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной ГЛ плазма (сыворотка) крови имеет молоч­ный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержа­нием в крови ХМ (хилоз).

В артериальной крови ХМ взаимодействуют с ЛПВП: ХМ отдают апо-белки А-1, А-2, А-4, а в обмен получают эфиры холестерина, холестерин, апобелки Е и С-2. Апобелок С-2 служит кофактором ЛПЛ, облегчает свя­зывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ, а апобелок Е способствует захвату ХМ гепатоцитами через специальные рецепторы. Нарушение этого физиологи­ческого процесса при функциональных нарушениях печени, блокаде ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомии, а также недостаточ­ности ЛПЛ (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождается более выра­женной алиментарной ГЛ.

Транспортная гиперлипемия наблюдается при активации расщеп­ления жировой ткани, усиленной мобилизации жирных кислот из депо и переносе липидов из депо в печень. Действие соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной ГЛ. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секре­ции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через (3-адренорецепторы, воздействуя на жировую ткань, вызывают ряд последовательных изменений. Происходит активация аде-нилатциклазы -> повышение уровня цАМФ в клетке -> активация «гормон-чувствительной» липазы ТГ -> стимуляция липолиза -> повышение уров­ня НЭЖК и глицерина в крови -> в печени повышается синтез ЛПОНП -> развивается вторичная гипертриглицеридемия. При возбуждении сс-ад-ренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполити-ческий эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жирных кислот из депо. Значительное опустошение жировых депо вызывает липемию. В печени из НЭЖК синтези­руются ЛПОНП, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия.

При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов ктоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобили­зации жира из депо и увеличенного переноса липидов в печень появляет­ся вторичная гипертриглицеридемия.

При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жирных кислот из депо в печень, в результате чего больше синтезируется ЛПОНП и наблюдается вторичная гипертриглице­ридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени.

Ретенционная гиперлипемия возникает при задержке перехода ней­тральных жиров из крови в ткани. Уменьшение содержания в крови аль­буминов (например, при нефрозе), которые транспортируют НЭЖК, атак-же снижение активности ЛПЛ способствуют развитию ретенционной ГЛ. Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентрации инсулина и глю­кагона. Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют секрецию ЛПЛ. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза ТГ в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, который активирует поступление в кровь ЛПЛ, наблюдается выраженная ГЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ. NaCI является ингибитором ЛПЛ, поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке вы­ведения NaCI возникает ретенционная ГЛ. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование ЛПЛ и активиру­ет ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что спо­собствует развитию ГЛ. При ретенционной ГЛ наблюдается $-липопро-теинемия.

Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или нескольких классов носит название гиперлипопротеинемии. Различают 5 типов гиперлипопротеинемии [по Фредриксону, 1967].

Тип I — гиперхиломикронемия, или индуцированная жирами липемия, обусловленная недостаточностью ЛПЛ, обычно наследуемая поаутосомно-рецессивному типу. Заболевание редкое (1 случай на миллион) и проявляется в детском возрасте, характеризуется повышенным содер­жанием в плазме холестерина, ХМ и ТГ (выраженный хилоз плазмы), вне­клеточным отложением преимущественно ТГ в коже в виде эруптивных ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосу­дах), выраженной липемией в сосудах сетчатки при офтальмоскопии. При ограничении потребления длинноцепочечных жирных кислот в составе ТГ до 60 г в день прогноз благоприятный, но обнаружено предрасположе­ние к острому панкреатиту. Атеросклероз не развивается, поскольку ХМ не обладают атерогенностью.

Тип II — гипер-β-липопротеинемия, или семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома), наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больных обнаружен дефект ЛПНП-рецепторов, что ведет к накоплению ЛПНП в плазме практически с рождения. Уровень общего холестерина в 2—4 раза выше нормального. Встреча­ются два варианта: первый характеризуется повышенным содержани­ем ЛПНП и холестерина при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; вто­рой — повышенным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и холестерина.

Гипер-(3-липопротеинемия может обусловить атеросклероз, коро­нарную болезнь, вплоть до развития инфаркта миокарда у детей.

Тип III — семейнаядис-Р-липопротеинемия, или индуцированная уг­леводами гиперлипемия, или «флотирующая» 3-гиперлипемия, повиди­мому, наследуется по рецессивному типу. Обнаружены ЛПОНП с высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвиж­ностью, т.е. «патологические» ЛПОНП. Уровень холестерина плазмы и ТГ повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является на­копление в плазме таких лиц ремнантов ХМ и ЛППП, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, на­рушен из-за наследования дефектной аллели апобелка Е и невозможно­стью Связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Характерны липоидная дуга роговицы, ксантелазмы, локтевые и коленные ксантомы, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец. Атеросклероз коронарных артерий, перифери­ческих сосудов и сосудов мозга отражает атерогенные свойства патоло­гических ЛПОНП, интенсивно захватываемых макрофагами. У таких лиц отмечаются непереносимость глюкозы, гиперурикемия, ожирение, сахар­ный диабет, гипотиреоз, иногда острый панкреатит.

Тип IV— гиперпре-Р-липопротеинемия, или индуцированная угле­водами липемия, или семейная эссенциальная гиперлипемия, наследу­ется по аутосомно-доминантному типу. Природа генетического дефекта остается пока не ясной. Характерен избыток ЛПОНП, размер которых пре­вышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотно­шения ТГ/апо В, при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клинически обнаруживаются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления переме­жающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке.

Тип V — сочетание гиперпре-(3-липопротеинемии и гиперхиломик­ронемии, или комбинированная липемия, вызванная нарушением обме­на как жиров, так и углеводов, наследуется полигенно. В крови повышено содержание ЛПОНП, ХМ, ТГ и холестерина плазмы. Клинически (как пра­вило, у лиц старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с I и IV типами гиперлипопротеинемии. Возможны острый панкреатит, эруптивные ксан­томы, непереносимость глюкозы, гиперурикемия, нейропатия, парес­тезии рук и ног, сосудистые осложнения.

В особый тип выделяют гипер-а-липопротеинемию. У практичес­ки здоровых людей определяется повышенное содержание в крови ЛПВП и а-липопротеинного холестерина при нормальном или снижен­ном уровне других фракций липопротеинов. Этот признак наследуется по аутосомно-доминантному типу, его носителей отличают более высо­кая продолжительность жизни и меньшая частота возникновения коро­нарной болезни сердца. Клинические проявления отсутствуют. Меха­низм данного синдрома не известен.

Алипопротеинемии. А-а-липопротеинемия (гипо-а-липопротеинемия, болезнь Тэнжи) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно снижение уровня ЛПВП, количества фосфолипидов, до 50 % снижается содержание в плазме холестерина, но увеличено количество (3-липопротеиновых фракций, так как нормальные р-липопротеины пере­гружены ТГ. Резорбция β -липопротеинов и ХМ не нарушена. В основе де­фекта лежит нарушение синтеза белкового компонента. У гомозиготных представителей признака отсутствует нормальный ос-липопротеин, а вы­является только измененный а-липопротеин — Тэнжи-липопротеин. Пато­генетический механизм основывается на недостаточной эвакуации эфиров холестерина. Клинические проявления: увеличенные миндалины ярко-желто-оранжевого цвета, гепатоспленомегалия (накопление эфиров холестерина в клетках системы мононуклеарных фагоцитов), гипер­плазия лимфатических узлов, понос, ретинит и помутнение роговицы, мышечная слабость в конечностях, потеря чувствительности и ослабле­ние рефлексов, рано развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.

А- β -липопротеинемия (гипо-В-липопротеинемия, болезнь Бассена—Корнцвейга, акантоцитоз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерно отсутствие в крови ЛПОНП, ЛПНП и ХМ; уменьшено ко­личество общих липидов, ТГ, фосфолипидов и холестерина; а-липопротеины изменены в своем составе. При этом заболевании в печени нару­шен синтез активного апопротеина или синтезируется только неактивный апопротеин В. Гипо- β -липопротеинемия может развиться на фоне ауто­иммунных процессов, при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта (нарушается образование липопротеинов), щитовидной железы (увеличение расщепления липопротеинов). В стенке кишечника у таких пациентов обнаруживаются скопления жира, нарушается всасывание пи­щевых жиров, отмечаются обильные испражнения с признаками стеатореи, прогрессирующая дистрофия. Во многих системах организма нару­шается структура клеточных мембран. На поверхности эритроцитов наблюдаются шиловидные выбухания (акантоциты), развивается анемия с ретикулоцитозом и гиперплазией костного мозга. Поражение миелиновых оболочек ведет к расстройствам периферических нервов и ЦНС (пи­рамидный тракт и мозжечок).

Ожирение, понятие, виды.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ФУНКЦИИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

ЛЕПТИН

Общие положения

Представления об эндокринной функции жировой ткани впервые были сформулированы в 1953 г. Кеннеди (цитируется по Акмаеву И.Г., Сергееву В.Г., 2002), который обобщил их в виде липостатической теории. В соответствие с ней постулировалось существование некого насыщающего фактора, секретируемого в циркуляцию жировой тканью, который, воздействуя на определенные участки ЦНС, снижает аппетит и потребление пищи. Экспериментальное обоснование этой теории стало возможным после получения линий мышей с рециссивными мутациями гена ожирения (ob) и гена, ответственного за манифестацию диабета (db). Гомозиготные особи таких животных (ob/ob и db/db) характеризуются одинаковым фенотипом в виде увеличения массы тела (на 300%) по сравнению с таковой у нормальных мышей. Исходя из липостатической теории представлялось очевидным, что безудержное потребление пищи и, как следствие этого – развитие ожирения у этих мышей принципиально могло быть обусловлено двумя механизмами: отсутствием секреции насыщающего фактора и (или) утратой к нему чувствительности, например, в связи с генетической дефектностью рецепторов к этому фактору. Выяснение конкретного характера «полома» осуществлено с помощью парабиоза мышей – гомозигот ob/ob и db/db между собой, а также с нормальными мышами. Во всех случаях между двумя партнерами устанавливалось общее кровообращение за счет сшивания мышц и брюшины. Это обусловливало возможность влияния молекул, продуцируемых одним животным, на клетки-мишени не только в организме продуцента данных молекул, но и в организме второго парабионта при наличии у последнего чувствительных к этим молекулам рецепторов. Существенным условием для реализации перекрестного действия подобных молекул являлось их длительное присутствие в циркуляции, поскольку интенсивность кровотока между животными при данной экспериментальной модели была невысока (рис.1).

А В С

db/db N

db/db ob/ob

ob/ob N

db/db N

db/db ob/ob

ob/ob N

Рис. 1. Последствия парабиоза мышей-гомозигот db/db и ob/ob между собой и с

нормальными мышами

Было установлено, что при парабиозе db/db с нормальными мышами фенотип db/db-особи не менялся, однако наблюдалась потеря веса и смерть от истощения нормальных мышей (А). При парабиозе ob/ob с нормальными мышами изменения в фенотипе обоих парабионтов не наблюдалось (В). Наконец, при парабиозе db/db и ob/ob, последние начинали отказываться от пищи и погибали от истощения (С), тогда как db/db-мыши сохраняли свой фенотип.

Результаты этих экспериментов позволили придти к заключению, что генетический дефект мышей db/db фенотипически проявляется несостоятельностью рецепторов к насыщающему фактору при сохранении способности к продукции (и даже увеличению продукции) самого фактора. Именно при этом условии оказывается возможным вариант «А», когда секретируемый мышами db/db фактор насыщения угнетает пищевую активность у нормальных мышей, у которых имеется к нему чувствительный рецепторный аппарат. В противоположность этому генетический дефект у мышей ob/ob фенотипически проявляется неспособностью этих животных к продукции фактора насыщения при сохранном к нему рецепторном аппарате. Именно при этом условии был возможен вариант «В», когда отсутствие данного фактора стимулировало пищевую активность у животных ob/ob, но никак не могло повлиять на пищевое поведение нормальных мышей, находящихся под регуляторным воздействием собственного фактора насыщения. Такое сочетание: дефектность рецепторов к насыщающему фактору у db/db и отсутствие самого фактора у ob/ob определяло и вариант «С». В этом случае, продуцируемый фактор насыщения мышами-парабионтами db/db угнетал пищевую активность ob/ob, имеющих к нему нормальные рецепторы, но не действовал на самих db/db, у которых рецепторы утратили способность к взаимодействию с данным лигандом.

Последующие исследования гена ожирения (ob) позволили охарактеризовать и контролируемый им продукт пептидной природы, получивший название лептин (от греческого leptos – тонкий), или белка ob. Лептин представляет собой линейный пептид из 167 аминокислот, для которого характерна высокая эволюционная консервативность структуры. Его аминокислотная последовательность у человека на 84% идентична таковой в молекуле лептина мыши. По механизму биологического действия лептин является гормоном, родственным  и  - интерферонам, гормону роста и пролактину. Все эти гормоны являются -спиральными белками и связываются с рецепторами, имеющими сходную химическую структуру (Панков Ю.А., 1999; 2003).

Изучены структура кодирующей лептин ДНК. Показано, что у мышей ген ob локализован в проксимальной части хромосомы 6 и экспрессируется, в основном, в адипоцитах белой жировой ткани, которые секретируют синтезируемый ими гормон в кровь. У человека имеется только один ген лептина (ген ob) протяженностью 20 тыс. пар оснований и локализован он на хромосоме 7q 31.3 (Панков Ю.А., 2003). Содержит 3 экзона и 2 интрона. 5 - фланкирующая энхансерная область гена состоит из 172 пар оснований и содержит последовательность, подобную ТАТА боксу (ТАТАGА), несколько cis – регуляторных элементов, включающих в себя три последовательности GC – типа (GGGCGG), место связывания транскрипционного фактора АР-2 и ССААТ – последовательность – место связывания белка – энхансера (Панков Ю.А., 1998; 2003). Ген лептина имеет области, способные связываться с факторами, регулирующими процесс конститутивной секреции и транскрипции, например, с глюкокортикоидами и цАМФ-реактивными элементами (Акмаев И.Г, Сергеев В.Г., 2002).

Помимо экспрессии в белой жировой ткани, ген ожирения (ob) экспрессируется также в желудке, плаценте и, возможно, в молочной железе (Мantzoros Ch.S., 1999). Сегодня на основе рекомбинантных ДНК созданы биотехнологические системы для синтеза активного белка ob в дрожжах и E. coli, что позволяет нарабатывать синтезируемый в кровь белок в количестве достаточном для изучения его биологических свойств, получения к нему антисывороток и разработки методов его количественного определения в плазме (Панков Ю.А., 2003).

Ген рецептора лептина у человека локализован на хромосоме 1 и включает в себя 20 экзонов. Рецептор к лептину обнаруживает гомологию с семейством гематопоэтических рецепторов, включающим рецепторы к гормону роста, пролактину, цитокинам, некоторым ростовым факторам: гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ), эритропоэтину. Рецепторы этого семейства связывают белки-лиганды, обогащенные -спиральными структурами (helix bundle peptide – HBP). Общей характеристикой таких рецепторов является наличие 4 пар остатков цистеина и последовательности: Тrp-Ser - x - Тrp-Ser, которые необходимы для формирования кармана, связывающего лиганд. Вблизи трансмембранного домена рецептора располагается богатый пролинами участок, который необходим для проведения сигналов всех исследованных лигандов (Панков Ю.А., 2000).

Идентифицированы 3 различных варианта сплайсинга про-мРНК рецептора лептина мыши, в результате которого синтезируются 3 типа рецептора (Панков Ю.А., 1998): 1) растворимый рецептор лептина; 2) связанный с мембраной рецептор лептина, который имеет короткий внутриклеточный домен и не способен осуществлять трансдукцию гормонального сигнала; 3) связанный с мембраной рецептор, имеющий длинный внутриклеточный домен и способный трансдуцировать гормональный сигнал.

«Короткоцепочечная» изоформа лептинового рецептора ответственна за связывание – «буферизацию» гормона в циркуляции (лептин-связывающий белок), а также за его перенос в паренхиму мозга через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Рецептор лептина с длинным цитоплазматическим доменом (Ob-Rb) содержит последовательности, которые определяют взаимодействие цитоплазматического домена с киназой Януса (Janus kinase – Jak), являющейся цитоплазматической тирозинкиназой. Фосфорилирование Jak вызывает ее активацию и, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование других белков, в частности, белков – трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции – STAT (signal transducers and activators of transcription): STAT-1; STAT-2; STAT-3. После фосфорилирования белки STAT димеризуются и переносятся в ядро, где связываются со специфическими сайтами ДНК и активируют транскрипцию генов. Рецептор лептина в опытах in vitro стимулирует фосфорилирование STAT-1, 2 и 3, а in vivo (после связывания с гормоном в гипоталамусе) активирует фосфорилирование только белка STAT-3. Такой механизм с участием Jak впервые был описан для рецепторов  и -интерферонов. В проведении сигналов «спиральных» гормонов через рецепторы наряду с белками STAT принимают участие также каскад МАР-киназ, PRAR, рецепторы глюкокортикоидов и другие белки цитоплазмы (Панков Ю.А., 2003).

Специфические лептиновые рецепторы располагаются в различных областях мозга, включая гипоталамус, мозжечок, кору, гиппокамп, таламус, сосудистые сплетения и эндотелий мозговых капилляров. Экспрессия лептиновых рецепторов выявляется также в периферических тканях, включая легкие, почки, печень, поджелудочную железу, надпочечники, яичники, стволовые клетки гемопоэза и скелетные мышцы. Столь широкая распространенность этих рецепторов в организме может свидетельствовать о широком диапазоне влияний лептина, который пока еще изучен недостаточно. Предполагается, (Мantzoros Ch.S., 1999) что короткая изоформа лептинового рецептора, присутствующая в почках, регулирует клиренс лептина, а изоформы рецептора лептина, находящиеся в эндотелии капилляров и в сосудистых сплетениях головного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальную ткань головного мозга и в спинномозговую жидкость через гематоэнцефалический барьер – ГЭБ (насыщаемую систему с ограниченной пропускной способностью).

Одиночная мутация в гене рецептора приводит к ненормальному сплайсингу и блокирует экспрессию длинной формы рецептора лептина (у мышей db/db), что вызывает нарушение проведения гормонального сигнала и избыточное накопление лептина в крови (Панков Ю.А., 1999).