Апоптоз и сахарный диабет (I типа)

(Т.В. Махорт и др., 2001)

• -клетки островков Лангерганса окружают -клетки и несут на своей поверхности Fas L. Взаимодействуя с помощью Fas L с Fas-рецепторами на активированных аутореактивных цитотоксических Т-лимфоцитах, -клетки инициируют у них Fas-зависимый апоптоз (III). Аутоагрессия против -клеток предотвращается.

• В некоторых случаях -клетки сами экспрессируют Fas L, что еще сильнее снижает вероятность их аутоиммунной деструкции.

• Способность аутореактивных Т-лимфоцитов продуцировать более высокий уровень Bcl X_L отчасти обусловливает их защиту от апоптоза и является предпосылкой постоянной персистенции иммунореактивных клонов.

• При неполном -клеточном окружении -клеток, аутореактивные цитотоксические Т-лимфоциты (СД 8⁺) "прорывают" -клеточный барьер и вызывают апоптотическую гибель -клеток с помощью т.н. перфоринзависимого механизма, т.е. за счет экзоцитоза гранул, содержащих перфорин и гранзим В. Последний вызывает прямую активацию каспаз клеток-мишеней (I).

• Другой механизм иммунной деструкции -клеток - Fas-зависимый опосредуется участием аутореактивных (СД 4⁺) Т-лимфоцитов, а именно - Т_Х1, проявляющих более высокую устойчивость (по сравнению с СД 8⁺) к апоптотической гибели. Под влиянием продуцируемых Т_Х1 (возможно и макрофагами) цитокинов (ИЛ-1) стимулируется экспрессия на мембране -клеток Fas-рецептора. При взаимодействии этого рецептора с Fas L, располагающимся на собственной поверхности, или на поверхности -клеток, запускается механизм апоптоза, приводящий к гибели -клеток (II).

• Определенная роль в индукции апоптоза отводится дефициту Zn²⁺, обладающего антиапоптогенным эффектом и необходимого для нормального функционирования -клеток.

Участие микроокружения -клеток в процессе апоптоза

Диабет II типа (от преобладающей инсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)

Эта форма диабета определяется так же как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет II типа, диабет со «взрослым» началом - название, применяемое к больным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относитель­ную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протя­жении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для этих больных. Возможно, су­ществует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой катего­рии в будущем уменьшится в результате иден­тификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сде­лает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.

Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. У больных, не имеющих ожирения по традиционным критери­ям массы, может быть повышенным процент жира тела, распределенного преимущественно в абдоминальной области. При этом типе диабета кетоацидоз редко развивается спонтанно, а ког­да наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например ин­фекции. Эта форма диабета часто остается недиагностированной многие годы, так как гипер­гликемия развивается постепенно и ранние стадии подчас недостаточно выражены, чтобы боль­ной мог отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышенного риска макро-и микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что больные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нор­мальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы -клетки функцио­нировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недо­статочна для того, чтобы компенсировать инсулинрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения мас­сы и/или фармакотерапии гипергликемии, од­нако она редко восстанавливается до нормаль­ной. Риск развития этого типа диабета возраста­ет с возрастом, ожирением и недостаточной фи­зической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим сахарным диабе­том беременных и у пациентов с гипертонией и дислипидемией, и его частота варьирует в раз­ных расовых и этнических подгруппах. Необходимо обращать внимание не только на обмен глю­козы, но и на ожирение, гипертонию, наруше­ние липидного обмена, курение, сердечно-сосу­дистую патологию, инфекции, побочные эффек­ты терапии.

До конца патогенез СД II типа неясен. Он ас­социирован с генетической предрасположеннос­тью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета I типа. Однако генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Конкордантность между двумя однояйцовыми близнецами составляет более 90% Однако гене­тические факторы четко не определены. Несколь­ко генов, которые могли бы иметь ключевое зна­чение в развитии диабета, были идентифициро­ваны, в том числе гены, ответственные за функ­цию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы ( белков-переносчиков глют-4). Выявлено несколько генных ассоциа­ций, наличие которых увеличивает склонность к развитию СД II типа. Важны приобретенные признаки. Так, примерно у 40% больных имеет место ожирение. Клетки островков Лангерганса у больных СД II типа, как правило, гистологи­чески нормальны, хотя у пожилых больных мо­гут быть очаги амилоидоза. Это обычно скопление белка амилина (состоит из 37 аминокислот), однако маловероятно, что амилин

имеет значе­ние в развитии СД II типа. У многих больных клетки островков, по-видимому, нечувствитель­ны к глюкозе, поэтому у них нарушена секре­ция инсулина. У больных с ожирением часто концентрация инсулина в сыворотке выше нор­мы, что свидетельствует о резистентности пери­ферических тканей к его действию.

Метаболический синдром X (инсулинрезистентность) составляет патофизиологическую ос­нову сочетания СД II типа, гипертонической бо­лезни, ишемической болезни сердца (ИБС). Ос­новной причиной СД II типа является нечувстви­тельность инсулинзависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань) к инсулину. Инсулин оказывает свое действие на клетки этих тканей путем связывания со специфическими рецепто­рами на клеточной мембране. При этом запуска­ется ряд внутриклеточных процессов, направлен­ных на захват глюкозы клеткой (фосфорилирование белков-транспортеров) и внутриклеточный метаболизм глюкозы.