19. По химическому строению ацетилхолин представляет собой соединение двух молекул — азотсодержащего холина и остатка уксусной кислоты.

Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях с помощью фермента холин ацетил-трансферазы. Затем медиатор переносится в пустые везикулы и хранится в них до момента выброса.

Появление ПД запускает выброс Ацх в синаптическую щель, после чего он действует на рецепторы постсинаптической мембраны.

Инактивация Ацх происходит с помощью фермента ацетилхолинэстеразы. Ацх-эстераза расположена на постсинаптической мембране и в синаптической щели. Она очень быстро «разрывает» Ацх на холин и остаток уксусной кислоты (ацетат). На следующем шаге холин переносится с помощью особого белка-насоса обратно в пресинаптическое окончание и вновь используется для синтеза Ацх.

Блокаторы Ацх-эстеразы активируют передачу сигнала в ацетилхолиновых синапсах, вызывая в больших дозах судороги (нервно-мышечные синапсы), спазм бронхов и остановку сердца (парасимпатические синапсы).

Примеры блокаторов:

-токсин малабарских бобов эзерин (физостигмин);

-фосфорорганические инсекти-циды (хлорофос, дихлофос и т.п.; могут вызывать токсикоманию);

-боевые нервно-паралитические газы (зарин, табун).

Пиридостигмин (на основе эзерина): лекарственное средство при миастении (50 на 1 млн.; аутоиммунное заболевание: антитела атакуют никотиновые рецепторы; развивается мышечная слабость, вялость, быстрая утомляемость; характерн. признак – опущенные веки). Основное лечение – иммуносупрессия.

Пиридостигмин и сходные препараты (амиридин), а также ряд агонистов ацетилхолина используются для лечения болезни Альцгеймера – самого распространенного нейродегенеративного заболевания, при котором первыми страдают Ацх-нейроны больших полушарий.

20. Известны 2 типа рецепторов к Ацх: первый из них реагирует на Ацх и агонист никотин (токсин табака), второй реагирует на Ацх и агонист мускарин (токсин мухомора). Классический антагонист Ацх-рецепторов первого типа («никотиновых») – курарин; классический антагонист Ацх-рецепторов второго типа («мускариновых») – атропин (курарин и атропин – Ацх-подобные растит. токсины).

Никотиновый рецептор:

• ионотропный («быстрый»)

• всегда генерирует ВПСП (вход Na+)

• пример: нервно-мышечные синапсы

• состоит из 5 белковых молекул-субъединиц (чаще всего: 2a+b+g+d; расположены по кругу и образуют пору)

• антагонисты: курарин (блокирует активный центр), a-нейротоксин яда кобры (белок, блокирует пору)

• пропускает, кроме Na+, ионы К+ и, гораздо сла-бее, Са2+ (в реальных условиях доминирует вход Na+ ; ионы Cl- оттал-киваются отрицат. заря-дами на стенках поры)

Мускариновый рецептор:

• метаботропный (через G-белки и вторичные посредники)

• могут возникать ТПСП либо ВПСП: как правило, через воздейс-твие на хемочувствительные К+-каналы (откр. либо закр.)

• пример: синапсы, образуемые нейронами парасимпатической системы (торможение либо активация работы внутренних органов)

• часть эффектов – через ослабление активности Ca2+-каналов

• «классический» антагонист – атропин

Никотиновые рецепторы являются классическим примером ионотропных рецепторов: их ионный канал входит в состав рецептора и открывается сразу после присоединения ацетилхолина. Канал этот характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов, но в обычных условиях (при открытии на фоне ПП) в связи с никотиновыми рецепторами наблюдается в основном входящий Na+-TOK, вызывающий деполяризацию мембраны и возбуждение нейрона. Никотиновые рецепторы расположены на постсинаптической мембране поперечно-полосатых волокон скелетных

мышц (нервно-мышечные синапсы); в синапсах вегетативных ганглиев и в меньшем количестве, чем мускариновые рецепторы, в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никотину, являются вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к значительным нарушениям в деятельности органов: скачкам артериального давления, тошноте, головокружению. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия: никотин начинает работать преимущественно как стимулятор многих систем организма. Присутствует также и центральное активирующее влияние (на головной мозг) ацетилхолина. Сверхдозы никотина E0 и более мг) вызывают резкое учащение сердцебиения, судороги и остановку дыхания. Во время курения никотин действует как слабый наркотический препарат-стимулятор, вызывая развитие не только

привыкания, но и зависимости. Наркотическая зависимость — это ситуация, когда организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т. е. начинает «рассчитывать» на его постоянный приток. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга: наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия {абстинентный синдром или синдром отмены)- Человеку, попавшему в зависимость, наркотик необходим уже не столько для того, чтобы почувствовать бодрость и эйфорию, сколько для возврата хотя бы к относительно нормальному уровню

жизнедеятельности. Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является тубокурарин — активное действующее начало яда некоторых южноамериканских растений. Основным «местом приложения» его влияния являются нервно-мышечные

синапсы. При этом происходит последовательное расслабление и паралич мышц пальцев, затем глаз, рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными; они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Выделяют две основные локализации мускариновых рецепторов: синапсы, образуемые постганглионарными (в основном парасимпатическими) вегетативными волокнами и ЦНС. В первом случае в качестве вторичных посредников используются инозитолтрифосфат и диацилглицерол; во втором — цГМФ. Ионные последствия возбуждения мускариновых рецепторов весьма разнообразны: в сердце наблюдается увеличение проводимости для ионов К+, что приводит к гиперполяризации и снижению частоты сокращений; в гладких мышцах отмечаются изменения проводимости как для К+, так и для Na+ (возможна гипер- или деполяризация в зависимости от конкретного органа).

Эффекты мускарина носят преимущественно парасимпатический характер: при отравлении мухоморами наблюдается тошнота, повышенное пото- и слюноотделение, слезотечение, боли в животе, снижение артериального давления и сердечной активности.

Классическим антагонистом мускариновых рецепторов является атропин — токсин белены и дурмана. Его периферические эффекты прямо противоположны действию мускарина: происходит снижение тонуса мышц желудочно-кишечного тракта, учащается сердцебиение, прекращается слюноотделение (сухость во рту), расширяются зрачки, наблюдаются и центральные эффекты (двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации).

21. Типы и подтипы рецепторов норадреналина (Ne). Агонисты и антагонисты рецепторов Ne: примеры, разнообразие эффектов, практическое применение.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

В 1901 г. из надпочечников было выделено сосудосуживающее и бронхорасширяющее вещество – «адреналин»; вскоре рас-шифровали его структуру и стали применять в клинике.

1906-1912 г. – под руководством Генри Дейла создано большое число производных адреналина, обладающих высокой «симпатикомиметической» активностью.

Долгое время предполагали, что именно адреналин передает сигналы в симпатической нервной системе. И лишь в 1937 г. показали: это сходное, но иное вещество – норадреналин.

НОРАДРЕНАЛИН (NE). Как и к ацетилхолину, к NЕ существует два основных типа рецепторов (альфа- и бета-адренорецепторы). К рецепторам Ацх агонисты и антагонисты создала сама природа, они издавна известны человечеству. В случае NЕ потрудиться пришлось химикам; избирательные альфа-агонисты и антагонисты, а также бета-агонисты и антагонисты стали появляться лишь после 1948 г.

Норадреналин – образуется в результате цепи химических ре-акций из пищевой аминокислоты тирозина; характерный элемент структуры – ароматическое (бензольное) кольцо.

Последовательность реакций:

1.Тирозин превращается в L-дофа (L-DOPA); фермент тирозин-гидроксилаза (ее актив-ность ограничивает скорость синтеза NE).

2.L-дофа дает дофамин (один из меди-аторов ЦНС).

3.Дофамин превращается в NЕ.4.Из NЕ (норэпинефрина) в надпочечниках получается адреналин (эпинефрин).

Синтез – в пресинаптическом окончании, после чего NЕ переносится внутрь везикул и готов к экзоцитозу.

Появление ПД запускает вход Са2+ и выброс NЕ в синаптическую щель, после чего он действует на рецепторы как постсинаптической, так и пресинаптической мембраны.

 Известны 2 типа рецепторов к NЕ: альфа- и бета-адренорецепторы (- и -). Они, в свою очередь, подразделяются на 1-, 2-, 1- и 2-подтипы. Аксоны NЕ-нейронов образуют множественные расширения – «варикозы», которые выполняют функцию пресинаптических окончаний. В головном мозге NЕ-нейроны расположены в голубом пятне (мост), но их аксоны широко ветвятся (в синапсах также - и -рецепторы).

Адренорецепторы (как -, так и -типов) метаботропные.

• 1-подтип характерен для сердца, вызывает учащение и усиление сердечных сокращений (более активное образование цАМФ, открывание Na+-каналов и Са2+-каналов);

• 2-подтип характерен для мышечных клеток бронхов, вызывает их расслабление и расширение бронхов (активация синтеза цАМФ, но закрывание Са2+-каналов, открывание К+-каналов).

• 1-подтип характерен для гладких мышечных клеток, расши-ряющих зрачок, для стенок сосудов и сфинктеров ЖКТ (увелич. тонуса за счет открывания дополнительных Са2+-каналов);

• 2-подтип характерен для пресинаптических окончаний, оказывает тормозящее действие на Са2+-каналы, что снижает экзоцитоз медиаторов (самого NЕ и, например, Ацх в случае конкуренции симпатич. и парасимпатич. влияний).

 Агонисты и антагонисты рецепторов Ne:

Оба подтипа -рецепторов кодируются одним геном, и превращение в конкретный подтип происходит уже после синтеза белка.

Исходно подтипы не разделяли, поскольку были обнаружены общие агонисты и антагонисты: все -рецепторы активирует изадрин и тормозит пропранолол.

Позже были открыты более избирательные агонисты и антагонисты.

Большое практическое значение имеет избирательный 1-антагонист атенолол (используется при гипертонии) и избирательный 2-агонист сальбутамол (расширение бронхов при астме).

Исходно -подтипы также не разделяли, поскольку были обнаружены общие агонисты и антагонисты: все -рецепторы активирует нафтизин и тормозит фентоламин. Большое практическое значение имеют -агонисты, сужающие сосуды носовой полости при насморке (нафтизин, галазолин), и избирательный 2-аго-нист клофелин (снижение активности сосудодвигательного центра продолговатого мозга и моста).

Сведем вместе все перечисленные препараты:

• -агонисты: нафтизин, галазолин (при насморке)

• 2-агонист: клофелин (при гипертонии)

• -антагонист: фентоламин (расширяет сосуды и снижает артериальное давление)

• -агонист: изадрин (каодиостимулятор)

• -антагонист: пропранолол (при гипертонии)

• 1-антагонист: атенолол (при гипертонии)

• 2-агонист: сальбутамол (при астме)

NE: действует на -рец. активнее, чем на -рец.

адреналин: действует на  активнее, чем на .

• природный (+)-агонист: эфедрин (токсин голосеменного кустарника эфедры; пример того, что вещества природного происхождения часто дают много побочных эффектов); наркотико-подобное действие.

 Практическое применение

• При насморке (как инфекционном, так и аллергическом) используют -агонисты: нафтизин, галазолин и т.п. Эти вещества (как и тормозящие воспаление антигистаминные препараты) не лечат заболевание, а лишь ослабляют симптомы. Постоянное использование -агонистов

может вести к нарушению кровоснабжения слизистой носа, повреждению обонятельных рецепторов и др. Эти препараты не подходят для ежедневного применения. При нанесении на слизистую носа они сужают сосуды, прекращая насморк

• Астма: чаще всего имеет аллергическую или аутоиммунную природу; развивается воспаление и отёк стенок бронхов и бронхиол; затруднено дыхание. Для расширения бронхов используют

2-агонисты (сальбутамол).Но это лишь снятие симптомов; для настоящего лечения нужно выявить причину астмы (например, аллерген).

• Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, являются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов: норадреналин и изадрин стимулируют деятельность сердца и расширяют бронхи (последний эффект используется для ослабления приступов бронхиальной астмы). С другой стороны, пропранолол является эффективным средством для лечения заболеваний, связанных с нарушениями сердечного ритма и гипертонической болезнью.

• алкалоид небольшого голосеменного кустарника эфедры, который действует как смешанный агонист альфа- и бета-адренорецепторов. В клинике он используется для повышения артериального давления, расширения бронхов, расширения зрачков, при насморке. При передозировке проявляются центральные эффекты эфедрина — нервное возбуждение,

бессонница, дрожание конечностей; в токсических дозах — судороги. Длительное применение эфедрина может вызвать привыкание. Обнаружено также, что симптомы коклюша и холеры раз-

развиваются через периферические адренорецепторы: токсины, вырабатываемые соответствующими микроорганизмами, выключают расслабляющее действие симпатической нервной системы на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника. При этом непосредственной «мишенью» токсинов являются связанные с адренорецепторами G-белки и система синтеза вторичных посредников.

NE влияет на нейроны ЦНС через α- и β-рецепторы, постсинаптические и пресинаптические (α2-рецепторы).

Основные эффекты NE можно определить как «психическое сопровождение стресса»:

- общая активация деятельности мозга (торможение центров сна, бессонница);

- увеличение двигательной активности («не сидится на месте»);

- снижение болевой чувствительности (стресс-вызванная анальгезия);

- улучшение обучения, запоминания (на фоне умеренного стресса; «учимся избегать опасности»);

- положительные эмоции при стрессе (азарт, «чувство победы», «экстрим»).

Положительные эмоции, связанные с выделением NE и адреналина: спорт, экстремальный спорт,

игромания (казино, компьютерные игры).

Зависимость от NE – реальная проблема; игромании лечат в тех же клиниках, теми же методами, что и наркомании.

Наркотическими свойствами обладает эфедрин, а клофелин может вызвать глубокий обморок.

24. Норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин в связи с особенностями химического строения относят к моноаминам – производ-ным аминокислот (пищевых), потерявших СО2 (декарбоксилирование). Это обуславливает сходство ряда их свойств и, прежде всего, наличие общих путей синтеза и инактивации.

На стадии дофамина реакция останавливается в нейронах:

А) черной субстанции среднего мозга

(аксоны идут в базальные ганглии)

Б) вентральной покрышки среднего

мозга (аксоны идут в кору б. п/ш.)

В) гипоталамуса (короткие аксоны,

локальные влияния и нейро-

эндокринная функция).

Жизненный цикл DA:

1. Синтез в пресинаптическом окончании и экзоцитоз при приходе ПД

2. Действие на постсинаптичес-кие рецепторы, связанные с G-белками.

3. Действие на пресинаптические рецепторы: аутоторможение экзо-цитоза (как и в случае NE).

4. Инактивация: обратный захват и последующее повторное использование либо разрушение с помощью МАО.

МАО – фермент моноаминоксидаза; расщепляет самые разные моноамины, в т.ч. медиаторы и гормоны.

Особая группа препаратов, влияющая на работу DA-синапсов: амфетамин и его производные.Эти вещества относятся к группе психомоторных стимуляторов и действуют преимущественно на пресинаптическом уровне.