3. Укажите условия, способствующие развитию данного заболевания. С какими генами связана наследственная предрасположенность к данному заболеванию?

Условиями, способствующими развитию данного заболевания, являются возраст, половая принадлежность (у женщин частота заболеваний в 2,5 раза выше, что объясняется высокой концентрацией эстрогенов и пролактина), наследственная предрасположенность. Наличие у кровных родственников РА увеличивает риск заболевания в 16 раз. Конкордантность по данному заболеванию у монозиготных близнецов в 4 раза выше, чем у дизиготных и составляет 15-30%. Наследственная предрасположенность обусловлена множеством генов, но большинство из них до сих пор не идентифицированы. Наиболее хорошо изучены гены HLA II класса DR4, особенно эпитопов DRB1⋆0401 и ⋆0404. Белок этих генов может связывать и представлять артритогенный антиген Т лимфоцитам.

4. Укажите ведущее звено патогенеза повреждения суставов в данном случае. Какие типы иммунного повреждения могут принимать участие в повреждении сустава при ревматоидном артрите?

Поскольку этиология РА неизвестна, начальное звено патогенеза можно только предположить (белок вируса → формирование артритогенного антигена). Ведущим звеном патогенеза развития артрита является активация CD4 T лимфоцитов и В лимфоцитов, формируются Т-хелперы как I так и II типов, что «запускает» клеточно-опосредованный и иммуннокомплексный механизмы повреждения.

5. Укажите медиаторы, принимающие участие в развитии воспаления сустава и вызывающие общие реакции организма на повреждение в данном случае

Цитокины, синтезируемые активированными Т-лимфоцитами (гамма-интерферон), стимулируют выработку цитокинов макрофагами и синовиальными клетками (ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-8 и др). В свою очередь, ФНО и ИЛ-1 вызывают пролиферацию синовиальных клеток и синтез ими других провоспалительных медиаторов (простагландины). Цитокины (особенно ФНО-альфа) индуцируют прокоагулянтные и подавляют антикоагулянтные свойства эндотелия, усиливают экспрессию молекул адгезии, как на эндотелии, так и на лейкоцитах, что способствует эмиграции лейкоцитов по направлению к полости сустава, усиливается ангиогенез, увеличивается проницаемость сосудов. Активируются металлопротеиназы матрикса, что приводит к деструкции хрящевой ткани. Активированные Т-лимфоциты и синовиальные фибробласты синтезируют RANKL – белок (Receptor activator for nuclear factor kB ligand), который активирует остеокласты и вызывает деструкцию костной ткани. Формируется паннус, состоящий из клеток воспалительного инфильтрата, грануляционной ткани, фибробластов, который прорастает хрящевую ткань, связывает суставные поверхности и далее может вызвать анкилоз.

В патогенезе РА имеет значение и активация В-лимфоцитов и синтез ими аутоантител (ревматоидный фактор) против Fc фрагмента IgG. Образуются иммунные комплексы, которые фиксируются на синовии, стенках микрососудов, активируют компоненты комплемента, вызывают эмиграцию лейкоцитов.

Таким образом, клеточные и плазменные медиаторы воспаления обусловливают развитие местных (припухлость, покраснение, боль, местное повышение температуры, нарушение функции – tumor, rubor, dolor, calor, functio laesa) и общих признаков воспаления при РА (повышение температуры тела, похудание, повышение уровня белков ответа острой фазы, ускорение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево).

Наряду с ведущим звеном патогенеза может иметь значение дефект системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, сопровождающийся снижением биосинтеза кортизола, что способствует избыточной активации иммунной системы. Кроме того, возможно подключение автономных «опухолеподобных» процессов, обусловленных соматическими мутациями фибробластоподобных синовиальных клеток с развитием дефектов апоптоза и активацией протоонкогенов (RAS и др.).