Этиология и патогенез

Острый лейкоз является следствием повреждения - мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки.

Развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу:

• этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток,

• латентного периода, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется специфическая мутация и

• активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению опухолевой клетки и к ее безграничной моноклональной пролиферации,.

• Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации,

• происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к

• прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета).

Скорость роста зависит от

• доли активно пролиферирующих клеток,

• их генерационного времени,

• числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни,

• скорости потери клеток.

Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит:

• торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и

• резко падает нормальная продукция.

A. Mauer (1973), построив математическую модель пролиферации при остром лимфобластном лейкозе, с учетом этих условий, вычислил время, необходимое для наработки из одной патологической клетки лейкемического клона массой 1 кг (10¹² клеток), т. е. для манифестации болезни, — 3,5 года. Это время хорошо согласуется с клиническими данными: пик заболеваемости острым лимфобластным лейкозом у детей приходится на возраст от 2 до 5 лет. «Взрыв» заболеваемости острым лейкозом у перенесших атомную бомбардировку жителей Хиросимы также произошел через этот же промежуток времени.

Бластные клетки при остром лейкозе теряют ферментную специфичность. Клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми. Они характеризуются:

• Изменением ядра и цитоплазмы (вместо крупных появляются клетки неправильной формы с увеличением площади ядра и цитоплазмы;

• Обладают способностью расти вне органов гемопоэза (пролифераты из лейкозных клеток находят в коже, почках, головном мозге и в мозговых оболочках), они неравноценны и представляют разные этапы прогрессии;

• Имеют скачкообразный уход опухоли из-под цитостатического воздействия, а также лучевого, гормонального;

• Нарастание процесса в виде выхода бластных элементов в периферическую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу.

Этапы опухолевой прогрессии - это этапы злокачественности лейкоза. В основе данной прогрессии лежит нестабильность генетического аппарата лейкозных клеток, которым свойственен переход из неактивного состояния в активное.

Хотя патогенез ОЛ во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена.

До настоящего времени этиология острого лейкоза, как полиэтиологического заболевания, окончательно не изучена. Современная концепция этиологии и патогенеза основана на предположении об этиологической роли различных эндо- и экзогенных факторов (онкогенные вирусы, неблагоприятные факторы внешней среды, ионизирующая радиация и т. д.), приводящих к мутации соматических или зародышевых клеток, относящихся к системе кроветворения. В происхождении лейкозов, несомненно, играют роль эндогенные моменты (гормональные, иммунные нарушения).

Ионизирующее излучение стало причиной:

• многочисленных случаев лейкемии у первых радиологов и жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки.

• доказано повышение заболеваемости лейкемией у детей при внутриутробном облучении,

• а также развитие ее у больных, которые получали лучевую терапию при лечении анкилозирующего спондилита и болезни Ходжкина.

• В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе ОЛ.

Известен цитогенетический маркер радиационного поражения — кольцевидная хромосома.

Достоверно установлена связь между радиационным поражением и развитием острого и хронического миелолейкоза, острого эритромиелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза у детей.

Химиотерапия. Химическими мутагенами, индуцирующими острый и хронический миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан,

Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, длительно применяющих бутадион.

Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве вторичного онкозаболевания касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применялись цитостатические препараты.

Роль вирусов. В развитии гемобластозов человека доказано участие двух вирусов:

• вируса Эпштейн-Барра (африканская лимфома Беркитта) и

• T-лимфоцитарного вируса лейкоза человека первого типа (T-клеточная лимфома и клеточные лейкозы).

По гипотезе Р. Хабнера, 1976 г., в геноме каждой клетки заложена информация в виде ДНК-провируса, равноценная информации в геноме онковируса.

В норме ДНК-провирус (онкоген) находится в репрессированном состоянии, однако под воздействием концерогенных факторов (химических, радиации) он активизируется и вызывает клеточную трансформацию. Провирус передается по наследству.

Некоторые ученые допускают возможность существования систем, подавляющих вирусную лейкозную трансформацию в клетках хозяина, в частности системы, ответственной за иммунитет.

Таким образом, в этиологии заболевания главную роль играет не инфицированность вирусом, а состояние контролирующих систем, стимулирующих факторов.

Имеются экспериментальные данные, указывающие прямое канцерогенное действие вирусов на гемопоэтические клетки посредством вирусных онкогенов. Однако, в большинстве ситуаций внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации (многоступенчатый канцерогенез).

Роль наследственности подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями

• со спонтанными разрывами хромосом (болезнь Дауна (у детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз выше риск заболевания лейкемией), Блума, анемия Фанкони),

• с нерасхождением половых хромосом (болезни Клайнфельтера, Тернера),

• а также существованием «лейкозных семей». Вероятность возникновения ОЛ у ближайших родственников выше, чем в общей популяции.

• Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (атаксия-телеангиэктазия, или синдром Луи-Бар, синдром Вискотта-Олдриджа, болезнь Братона).

Химические вещества. Бензол при длительном хроническом воздействии на организм может оказывать лейкемогенный эффект. Описаны случаи, когда причиной лейкемий были мышьяк, фенилбутазон и хлорамфеникол.

При аплазии костного мозга любой этиологии увеличивается предрасположенность к возникновению лейкемий.

Иммунодефицитные состояния. Возникновение лейкемий при иммунодефицитах связано со снижением иммунного надзора, что приводит к нарушению разрушения потенциально неопластических гемопоэтических клеток.

В 1997 году в США опубликованы данные по увеличению количества заболеваний детей лейкозом, которые более 2 часов в день играли на компьютере и в видео игры, т.е. воздействие электромагнитного излучения тоже может являться одной из причин развития злокачественногопроцесса.

По всей вероятности, существует комплекс причин, приводящих к развитию лейкоза.

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ОЛ, диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований.

Первый этап - установление факта наличия ОЛ с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга.

Второй этап - разделение ОЛ на две группы: острые нелимфобластные и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью, кроме цитологического используются цитохимические и иммунологические исследования костного мозга.

Третий этап - подразделение ОЛ на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого, наряду с вышеперечисленными методами используют цитогенетические (хромосомные нарушения диагностируются у 80% больных), молекулярно-генетические (выявление некоторых типов транслокаций, идентификация ключевых генов, метод верификации полного выздоровлении и контроля за течением резидуальной болезни), иммуногистохимические и др.

Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза.

FAB (French-American-British) классификация остается основой для верификации острых нелимфобластных лейкозов.

ФАБ классификацию острых лимфобластных лейкозов в клинической практике в настоящее время практически не используют в связи с отсутствием её прогностической значимости.

Лабораторно-инструментальные данные

1. Исследование периферической крови с подсчетом общего количества тромбоцитов.

При остром лейкозе наиболее характерными изменениями бывают:

• снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов,

• абсолютная нейтропения,

• тромбоцитопения

• и наличие бластных клеток вне зависимости от общего количества лейкоцитов,

• а также ускореннная СОЭ.

У многих больных отмечается сочетание некоторых или всех этих признаков.

Следует особо подчеркнуть, что наличие небольшого процента бластных клеток в лейкограмме недостаточно для установления диагноза острого лейкоза, а их отсутствие не исключает данный диагноз.

Необходимо помнить о значительном увеличении зрелых лимфоцитов при коклюше или инфекционном лимфоцитозе, наличии повышенного содержания «атипичных одноядерных клеток» при инфекционном мононуклеозе.

Наличие таких изменений в формуле крови при нормальных цифрах гемоглобина и отсутствии тромбоцитопении требует проведения тщательной дифференциальной диагностики и обязательного исследования костного мозга.

2. Исследование пунктата костного мозга.

Костномозговая пункция проводится из грудины или подвздошной кости. При исследовании обязателен подсчет общего количества 1)миелокариоцитов, что в совокупности со степенью выраженности 2)гиперпластического синдрома и исходным 3)лейкоцитозом позволяет судить об общей массе лейкозных клеток.

Количество бластных клеток в миелограмме может колебаться в широких пределах — от 2 до 100%. Критерием диагноза острого лейкоза является нахождение 30% и более бластных клеток в миелограмме, что соответствует их абсолютному числу порядка 30¹¹ клеток.

Современный анализ миелограммы включает:

• проведение морфологического исследования клеток костного мозга,

• цитохимических исследований,

• иммунологического фенотипирования

• и цитогенетических исследований.

Это обязательный набор современных методов исследования лейкозных клеток костного мозга, необходимый для точного установления диагноза острого лейкоза, его варианта и подварианта (морфологическая, цитохимическая и иммунологическая классификация), а также прогностических факторов (цитогенетическое исследование).

3. Исследование костного мозга методом трепанобиопсии.

Гистологическое исследование костного мозга не является решающим в диагностике острого лейкоза, особенно его цитоморфологического варианта.

Однако гистологические данные имеют существенное значение при проведении дифференциальной диагностики острого лейкоза (с цитопенической картиной крови) и острой аплазией кроветворения, миелодиспластическим синдромом, нейробластомой и другими опухолевыми заболеваниями, дающими метастазы в костный мозг.

Данный метод исследования полезен и в период индуцированной (медикаментозной) аплазии кроветворения при остром лейкозе, а также в динамике длительной ремиссии при решении вопроса о сроках прекращения поддерживающего лечения.

Таким образом, исследование костного мозга является решающим в постановке диагноза острого лейкоза, определении варианта и субварианта заболевания и установлении факторов, определяющих прогноз болезни. Однако установление диагноза острого лейкоза требует проведения дополнительных исследований, направленных на выявление степени вовлечения различных органов и систем в патологический процесс. К ним относятся следующие методы.

4. Исследование спинномозговой жидкости.

Спинномозговая пункция позволяет выявить поражение центральной нервной системы (нейролейкоз) специфического характера.

Первая диагностическая пункция проводится в первые дни индукционной терапии, что крайне важно в плане ранней диагностики нейролейкоза, когда клинико-неврологическая симптоматика может еще отсутствовать. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели:

1. Люмбальное давление - 114,8±0,77 мм водн, ст.;

2. Цитоз - 2±0,09 клеток в 1 мм;

3. Общий белок - 14,5±0,6 мг %;

4. Сахар - 60,7±0,8 мг %;

5. Хлориды - 93,6±3,4 мг %;

6. Натрий - 322,0±1,1 мг %;

7. Калий - 10,8±0,1 мг %;

8. Кальций - 5,7±0,1 мг %;

9. Мочевая кислота - 2,3±0,1 мг %.

При увеличении количества «лимфоидных» элементов в ликворе следует проводить дифференциальную диагностику между реактивным плеоцитозом и специфическим поражением ЦНС. Это достигается тщательным морфологическим исследованием клеток ликвора в приготовленных цитологических препаратах, проведением иммунофенотипирования этих клеток и цитогенетическими исследованиями.

5. Рентгенологические исследования имеют важное значение при наличии болевого синдрома в трубчатых костях, суставах, по ходу позвоночного столба. При остром лейкозе у пациентов изменения в скелете могут быть в виде поперечных полос разрежения в метафизах, деструктивно-очаговых поражений в плоских и трубчатых костях, общего диффузного разрежения костной структуры и периостозов, изменений со стороны надкостницы.

Следует помнить, что данные изменения не являются сугубо специфическими для лейкоза и могут встречаться при различных патологических состояниях опухолевой и неопухолевой природы. Наиболее типичным именно для острого лейкоза является поражение тел позвоночного столба, что проявляется в виде бревиспондилии. Наиболее часто при вовлечении в процесс костной ткани наблюдается поражение тазобедренных суставов, головки и шейки бедренной кости.

6. В комплексе диагностических методов исследования определенное значение придается исследованию иммунологического статуса пациента как в момент диагностики острого лейкоза, так и в процессе проведения противолейкозной терапии, и во время стойкой ремиссии.

Биохимическое исследование сыворотки крови осуществляется в динамике болезни на фоне проведения активной противолейкозной терапии, что позволяет вносить своевременные коррективы в лечение при развитии таких состояний, как гиперурикемия, токсико-аллергическое поражение печени, почек и т. д.

Исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови важно, особенно в период проведения индукционной химиотерапии у больных с нелимфобластными вариантами острого лейкоза, течение которых сопровождается явлениями повышенной кровоточивости. У таких больных на фоне проводимого лечения нередко развитие тромбогеморрагических состояний, ДВС-синдрома, требующих неотложных терапевтических вмешательств.

Методы, направленные на контроль за функциональным состоянием кардио-респираторной системы, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы также применяются в различные периоды острого лейкоза.

Однако следует подчеркнуть, что обилие современных инструментально-диагностических методов, которые применяются в онкогематологической практике, требует выбора наиболее значимых и информативных в каждом конкретном случае. Необходим индивидуализированный подход к каждому больному, что во многом определяется квалификацией и опытом лечащего врача.

Диагноз острого лейкоза основывается на сопоставлении всего комплекса клинических проявлений, данных цитологического исследования клеток периферической крови с обязательным подсчетом общего количества тромбоцитов и данных исследования костного мозга.

Необходимо подчеркнуть, что определяющим в диагностике острого лейкоза является результат исследования костного мозга, что должно проводиться до назначения какого-либо вида лечения.

Основная задача клинициста состоит в выявлении клинических и лабораторных данных, наличие которых приводит к необходимости обязательного исследования костного мозга.

Такое исследование показано:

• при прогрессирующем снижении уровня гемоглобина,

• уменьшении процентного и абсолютного количества гранулоцитов,

• нарастающей тромбоцитопении.

В ряде случаев такая гематологическая картина вызывает подозрение в отношении острой аплазии кроветворения (если еще и снижается общее количество лейкоцитов) и больному назначается глюкокортикоидная терапия. Наступление быстрого положительного гематологического эффекта (особенно, нормализация количества тромбоцитов) позволяет с большой долей уверенности исключить диагноз аплазии кроветворения и заставляет думать об остром лейкозе.

Необходимо подчеркнуть, что не существует какого-либо одного клинического признака, который являлся бы патогномоничным для острого лейкоза в целом и для его отдельных вариантов.

Основными клиническими синдромами, встречающимися при остром лейкозе, являются:

• анемический синдром,

• геморрагический,

• гиперпластический (увеличение лимфатических узлов, размеров печени и селезенки) и

• болевой.

Наличие анемического синдрома устанавливается при осмотре кожных покровов и видимых слизистых оболочек.

Геморрагические проявления при остром лейкозе сходны с таковыми при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и острой аплазии кроветворения. Они представляют собой кровоизлияния различных размеров в кожу и подкожную клетчатку, слизистую оболочку полости рта, субконъюнктивальные кровоизлияния, кровоподтеки над костными выступами и в области инъекций, кровоизлияния в сетчатку глаза, носовые, десневые, почечные, маточные, желудочно-кишечные кровотечения.

Болевой синдром обусловлен специфическим поражением костей и суставов (от явления остеопороза до тяжелых деструктивных изменений костной ткани, явлений бревиспондилии, отслойки надкостницы — периостальная реакция).

Боли в животе связаны:

• с прогрессирующим увеличением лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства,

• растяжением капсулы печени и селезенки при увеличении их размеров.

К атипичным клиническим признакам относятся:

• двустороннее увеличение в размерах околоушных и слюнных желез (синдром Микулича),

• увеличение размеров почек,

• появление подкожных узелков (лейкемиды),

• явления гингивита (чаще при нелимфобластных вариантах острого лейкоза),

• различные неврологические расстройства, связанные со специфическим процессом в ЦНС или с поражением периферической нервной системы.

В развернутый период острого лейкоза могут выявляться:

• изменения со стороны легких и средостения,

• органов желудочно-кишечного тракта,

• центральной и периферической нервной системы,

• половых желез и др.,

обусловленные как самой лейкозной инфильтрацией (специфическое поражение), так и за счет изменений вторичного характера — неспецифические изменения (явления интоксикации, анемический и геморрагический синдромы и т. д.).

Стадии острого лейкоза

ПЕРВАЯ АТАКА - период между:

• первыми клиническими проявлениями заболевания, постановкой диагноза и

• достижением первой полной ремиссии.

Эта стадия характеризуется:

• увеличением числа бластных клеток в миелограмме до 20%,

• наличием, как правило бластных клеток в периферической крови,

• клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения,

• инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов

• и опухолевой интоксикацией.

Картина периферической крови вариабельна.

В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться анемия, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлейкоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов, лейкемический провал (hiatus leucemicus) – резкое увеличение бластных клеток и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм.

КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ –

• бластных клеток в миелограмме ‹ 5%

• и отсутствуют внекостномозговые очаги поражения.

Как правило, в начале ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) клеток (10⁸-10¹⁰), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов.

В связи с этим можно выделить стадию минимальной остаточной болезни ОЛ.

Постремиссионная терапия ОЛ по сути дела направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т.е. на лечение минимальной резидуальной болезни. При сохранении ремиссии в течение 5 лет говорят о гематологическом ВЫЗДОРОВЛЕНИИ от ОЛ.

РЕЦИДИВ диагностируется:

• при количестве бластов в костном мозге более 20%,

• имеет место неоднократное обнаружение бластов в крови,

• выявление внекостномозговых лейкемических очагов.

Если рецидив возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве и т.п.

Говорят о ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ОЛ, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

• При неэффективности курсов химиотерапии,

• развитии полиорганной недостаточности и

• неуклонной прогрессии опухолевого роста

Каждая из форм острого лейкоза имеет как общие черты, свойственные всем острым лейкозам, так и весьма существенные особенности, которые влияют на течение болезни, выбор терапии и ее эффективность.

ОБЩИЕ СИМПТОМЫ

Проявления ОЛ довольно сходны при различных формах.

В основном они связаны

• с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения),

• инфильтрацией ими различных органов и

• продукцией различных цитокинов.

Дебют ОЛ может быть острым:

• cо значительным повышением температуры тела,

• резкой слабостью,

• интоксикацией,

• кровоточивостью,

• тяжелыми инфекциями.

Однако нередко диагноз устанавливают случайно при профилактическом осмотре или в случае госпитализации по другой причине.

У пожилых больных нередко на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма, в связи с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение.

При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется:

• увеличение периферических лимфатических узлов,

• печени, селезенки (что наиболее характерно для острых лимфобластных лейкозов, но может быть при моно- и миеломонобластном лейкозе),

• гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах),

• инфильтрация кожи (при лимфобластных, миеломоно- и монобластных вариантах),

• геморрагический синдром различной степени тяжести - от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений (особенно при промиелоцитарном лейкозе),

• боли в костях,

• артралгии,

• неврологическая симптоматика (менингеальные знаки - головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.) (чаще при острых лимфобластных лейкозах).

Клиника и морфология лейкозов зависит от степени зрелости и гистогенеза клеток.

Острые лейкемии характеризуются пролиферацией бластов без признаков дифференцирования.

Для острого недифференцированного лейкоза характерна инфильтрация всех органов кроветворения и паренхиматозных органов недифференцированными однородного вида мелкими, круглыми, гиперхромными клетками гемопоэза I-II классов (то есть полипотентными клетками-предшественниками и частично детерминированными клетками-предшественниками миело- и лимфопоэза). Острый недифференцированный лейкоз протекает как септическое заболевание.

По картине периферический крови различают:

1. Лейкемические, которые характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (десятки и сотни тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови). Это наиболее частая форма.

2. Сублейкемические, при которых количество лейкоцитов несколько выше нормы (15-25 тысяч в 1 мкл крови), но в крови определяются опухолевые клетки.

3. Алейкемические, при которых количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.

4. Лейкопенические, при которых количество лейкоцитов ниже нормы, иногда может достигать одной тысячи, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.

Однако в пунктате костного мозга изменения находят при любых формах лейкемий.

Отмечается:

• диффузное поражение ткани костного мозга,

• опухолевые клетки вытесняют другие гемопоэтические ростки и жировую ткань.

Костный мозг губчатых и трубчатых костей:

при лимфобластном лейкозе на всем протяжении становится сочным, малиново-красным (вид малинового желе).

При миелобластном лейкозе он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок, поэтому его называют пиоидный костный мозг.

При острой лимфобластной лейкемии и острой моноцитарной лейкемии часто наблюдается увеличение лимфатических узлов, при острой миелобластной лейкемии оно обычно отсутствует.

Увеличение селезенки относительно небольшое (по сравнению с хроническими формами лейкоза), масса ее достигает 500-600 граммов.

В крови пациентов наблюдается снижение количества других форменных элементов из-за вытеснения этих ростков неопластическими клетками. В результате возникает анемия, которая обычно тяжелая и быстро развивающаяся, проявляется бледностью кожных покровов и симптомами гипоксии.

Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к возникновению петехиальных кровоизлияний (геморрагический диатез).

В основе развития геморрагического диатеза лежит также повышение проницаемости сосудистой стенки, которое обусловлено малокровием и интоксикацией.

Риск кровотечения возрастает при падении числа тромбоцитов ниже 20000 1/мкл. Часто наблюдаются кровоизлияния в кожу и слизистые .

Внедрение в практику переливаний тромбоцитарной массы уменьшило количество смертельных исходов от кровотечений и кровоизлияний, но породило проблему аллоиммунизации. Аллоиммунизация, особенно при частых переливаниях тромбоцитарной массы от разных доноров, снижает их эффективность.

В целом, Геморрагический синдром при острых лейкозах обусловлен:

• тромбоцитопенией,

• повреждением печени и

• и стенок сосудов.

Он проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются «синячки» и петехии небольшого размера. Появление геморрагий легко провоцируется самыми незначительными воздействиями — трением одежды, легкими ушибами. Могут иметь место носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей. Геморрагический синдром может привести к весьма опасным осложнениям — кровоизлияниям в головной мозг и желудочно-кишечных кровотечениям.

Нейтропения (снижение количества нейтрофильных лейкоцитов) проявляется в виде:

• частых инфекционных заболеваний и

• изъязвлений (некроз) на слизистых оболочках.

Некрозы чаще всего развиваются в слизистой полости рта, миндалин (некротическая ангина), желудочно-кишечного тракта. Иногда могут возникать инфаркты селезенки.

Причиной некрозов могут служить лейкемические инфильтраты, которые суживают просвет сосудов.

Резкое снижение иммунитета и общей реактивности организма сопровождается активацией инфекций и развитием альтеративного воспаления.

Риск инфекций - основной причины гибели больных - возрастает при снижении уровня нейтрофилов до 500 1/мкл и ниже.

Лихорадка служит показанием к экстренному назначению антибиотиков широкого спектра действия, лечение продолжают до разрешения нейтропении .

Очаги инфекции обычно локализуются в

• глотке,

• перианальной области,

• в легких,

• на коже (особенно в местах установки венозных катетеров).

Самые частые возбудители - Staphylococcus spp. и грамотрицательные бактерии .

Развитие инфекционных осложнений происходит вслествие иммунодефицита, вызванного нарушением функции лейкоцитов.

• Чаще всего инфекционные осложнения имеют бактериальное происхождение,

• грибковые и вирусные инфекции встречаются реже.

Могут развиться ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис.

У больных с промиелобластной лейкемией может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), т.к. в гранулах опухолевых клеток содержится обилие тромбопластических веществ, которые в большом количестве попадают в кровоток при гибели клеток.

В печени при всех формах острого лейкоза разрастания бластных клеток могут локализоваться:

• как в области портальных трактов,

• так и по ходу синусоидных капилляров,

Это сопровождается:

• деструкцией печеночных балок,

• дистрофическими изменениями гепатоцитов, вплоть до их очагового некроза.

При поражении кожи очаговые лейкозные пролифераты располагаются:

• в поверхностных и глубоких слоях дермы,

• преимущественно вокруг сосудов, волосяных фолликулов и потовых желез.

Это может сопровождаться некрозом и изъязвлением эпидермиса.

При острых лимфобластных лейкозах возможно появление очагов опухолевого роста:

• в селезенке,

• лимфоузлах,

• печени,

• коже и

• ЦНС (особенно при рецидивах).

В случае диффузной опухолевой инфильтрации мозговых оболочек ( лейкозный менингит ) больные обычно жалуются на:

• головную боль и

• тошноту,

• характерно поражение черепных нервов.

• нередки и экстрамедуллярные рецидивы в яичках.

При острых Т-лимфобластных лейкозах и лимфомах часто обнаруживают объемное образование в средостении .

Для острых лимфобластных лейкозов характерны боли в костях, особенно в боль в грудине .

Возможны метаболические нарушения, в частности острая мочекислая нефропатия, обусловленная распадом опухолевых клеток. Ее риск возрастает при:

• обезвоживании ,

• ацидозе и

• терапии, усиливающей гибель опухолевых клеток .

Для профилактики этого осложнения больным назначают 1)аллопуринол , 2) восполняют ОЦК и 3)ощелачивают мочу.

При острых лимфобластных лейкозах возможно развитие как гипокалиемия , так и гиперкалиемии . Причины гипокалиемии неясны, полагают, что она обусловлена какими-то канальцевыми нарушениями. Гиперкалиемия наблюдается при синдроме распада опухоли, спровоцированном началом химиотерапии; ей сопутствуют гипокальциемия и гиперфосфатемия .

Это осложнение чаще всего встречается у больных LЗ-вариантом острого лимфобластного лейкоза и лимфомой Беркитта .

Почечная недостаточность усугубляет синдром распада опухоли.

Клиническая картина в некоторой степени коррелирует с иммунофенотипом опухолевых клеток. Например, при самом частом у детей остром пре-В-лимфобластном лейкозе (L1-, L2-варианты по классификации FAB ) часто бывает спленомегалия , а уровень лейкоцитов редко превышает 25000 1/мкл.

Среди больных острым Т-лимфобластным лейкозом (L1-, L2-варианты по классификации FAB ) преобладают мужчины, а сама опухоль характеризуется поражением ЦНС и объемным образованием в средостении.

Острый В-лимфобластный лейкоз (L3-вариант по классификации FAB ) часто проявляется экстрамедуллярным поражением и метаболическими нарушениями.

Рецидивы (обострения) острого лейкоза протекают по-разному.

Это могут быть случаи, аналогичные по клиническим и гематологическим проявлениям острому периоду заболевания.

Однако могут наблюдаться и экстрамедуллярные (внекостномозговые) рецидивы острого лейкоза, когда на фоне (чаще всего) нормальных показателей периферической крови и костного мозга развивается:

• специфическое поражение центральной нервной системы (нейролейкоз)

• или специфическое поражение половых желез.

Так в детской онкогематологии возникло направление по изучению ранних и поздних экстрамедуллярных и генерализованных рецидивов.

Нейролейкемия характеризуется менингеальным и гипертензивным синдромом:

• отмечается постоянная головная боль,

• возможна рвота,

• вялость,

• выявляется отек дисков зрительных нервов,

• может быть нистагм,

• косоглазие,

• другие признаки поражения черепно-мозговых нервов,

• выявляется ригидность затылочных мышц,

• симптом Кернига.

В цереброспинальной жидкости при этом обычно наблюдается цитоз (15/3 и более, что составляет 5 и более клеток в 1 мкл цереброспинальной жидкости), и морфологически эти клетки являются бластами (их часто описывают как моноцитоидные).

Изучение различных механизмов становления и развития экстрамедуллярных (внекостномозговых) рецидивов, возникновение которых, к сожалению, отмечается даже при строгом соблюдении всего комплекса комбинированного химиолучевого воздействия, представляет большой интерес.

Если методы «профилактики» развития клинических проявлений нейролейкоза достаточно подробно разработаны и реализованы в онкогематологической практике, то пути и методы предотвращения рицидивирующего течения уже развившегося нейролейкоза, предупреждение развития специфического поражения половых желез являются проблемой приоритетного значения.

Если нейролейкоз развивается, как правило, на протяжении 1—2 лет ремиссии, то специфическое поражение половых желез считается отдаленным клиническим проявлением патоморфоза леченого лейкоза.

Что же обозначает термин «нейролейкоз»? Это состояние представляет собой специфическое, вызванное именно лейкозной инфильтрацией, поражение анатомических образований ЦНС —

• клетчатки эпидурального пространства,

• оболочек,

• тканей головного и спинного мозга

• и периферических нервов.

Отмечено, что нейролейкоз чаще развивается при лимфобластном цитоморфологическом варианте острого лейкоза. У мальчиков нейролейкоз встречается в 2 раза чаще, чем у девочек. По нашим данным, в большинстве случаев (55—60%) нейролейкоз диагностируется в период полной костномозговой ремиссии. В 30—35% случаев сочетается с генерализованным рецидивом. Однако случаи развития нейролейкоза в период манифестации клинико-гематологических проявлений острого лейкоза не являются редкостью — они составляют 7,2%.

На основании проведенного многофакторного анализа, была предпринята попытка установить комплекс признаков, характеризующих высокую и низкую вероятность развития нейролейкоза.

Наиболее весомыми признаками (факторами риска) для группы больных с развившимся нейролейкозом являлись:

1) показатели периферической крови: выраженная анемия, тромбоцитопения, гиперлейкоцитоз;

2) значительное увеличение размеров печени и селезенки;

3) выраженная гиперплазия периферических и медиастинальных лимфатических узлов;

4) выраженная лейкозная гиперплазия костного мозга.

Можно предположить, что сочетание анемии с развившейся гипоксемией и гипоксической энцефалопатией, тромбоцитопении с нарушением свертывающей и противосвертывающей системы крови влияют на проницаемость сосудистой стенки наиболее васкуляризированного участка, каким является ЦНС.

Увеличение массы лейкозных клеток в циркулирующей крови (гиперлейкоцитоз), выраженная бластная метаплазия костного мозга, органомегалия создают благоприятные условия для их раннего метастизирования в ЦНС.

В настоящее время концепция метастатической природы специфического поражения ЦНС не вызывает сомнений и подтверждается идентичностью хромосомных аберраций в лейкозных клетках костного мозга, периферической крови и спинномозговой жидкости при развившемся нейролейкозе.

Выделяют следующие основные варианты нейролейкоза:

1. Нейролейкоз с преимущественным повышением внутричерепного давления (гипертензионный синдром) — 26% случаев.

2. Нейролейкоз с преимущественным поражением мозговых оболочек (менингеальный синдром) — 18% случаев.

3. Смешанные варианты нейролейкоза (гипертензионно-менингеально-энцефалический синдром) — 16,2% случаев.

4. Нейролейкоз с преимущественным поражением гипоталамо-гипофизарной области (диэнцефальный синдром) — 9% случаев.

5. Доклинические варианты нейролейкоза (клиническая картина полностью отсутствует, как и неврологическая, отмечается только повышение плеоцитоза спинномозговой жидкости за счет бластных клеток) — 29,8% случаев.

При современной терапии экстрамедуллярные поражения чаще возникают уже на фоне лечения как отражение опухолевой прогрессии и развития резистентности, хотя при запущенных формах ОЛ при поздней диагностике указанные поражения могут определяться и в момент диагностики. Терапия этих форм лейкозов осуществляется по программам лечения острых лейкозов

В отличие от нейролейкоза, специфическое поражение половых желез (текстикулярный рецидив, специфическое поражение яичников), как правило, развивается на фоне продолжающегося костномозгового благополучия, причем, в отдаленные сроки.

К сожалению, ранняя диагностика (доклиническая) этого рецидива представляет большие сложности, так как наиболее информативная цитологическая диагностика — пункция testis в период длительной ремиссии (в отличие от исследования костного мозга и спинномозговой жидкости) — практически не применяется. Ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек подтверждает наличие экстрамедуллярного рецидива лишь в том случае, когда в области малого таза уже пальпируется опухолевое образование.

При острой лейкемии к экстрамедуллярным относят также:

• поражения кожи (лейкемиды - чаще всего это багрово-синюшные уплотнения, узелки в коже),

• сетчатки,

• десен,

• Описаны поражения лимфатических узлов,

• легких,

• кишечника,

• сердечной мышцы,

• мочеточников.

При острых миелоидных лейкозах экстрамедуллярные поражения мягких тканей ранее называли “хлоромой”. В настоящее время для обозначения поражения мягких тканей и органов используют термин миелоидная или гранулоцитарная саркома.

В классификации ВОЗ миелоидная саркома, протекающая без поражения костного мозга, внесена в третью классификационную категорию. Она может 1) предшествовать развернутой картине острого миелоидного лейкоза или 2) являться эквивалентом бластной трансформации при хронических миелопролиферативных заболеваниях. Дебют ОМЛ в виде миелоидной саркомы чаще встречается у детей.

Вопрос о тактике лечения экстрамедуллярных рецидивов решается строго индивидуально в зависимости от выраженности 1) клинико-параклинических проявлений и 2) состояния костномозгового кроветворения в этот период.

При проведении успешного лечения костномозгового, экстрамедуллярного или комбинированного рецидивов возможно достижение повторной полной ремиссии, однако в случаях резистентности к проводимой терапии заболевание переходит в терминальную стадию. В этот период наиболее выражено угнетение нормального кроветворения, подавление защитных сил организма ребенка, что приводит к развитию:

• вторичных инфекционных осложнений.

• язвенно-некротическим изменениям на фоне септического процесса,

• усугублению симптомов повышенной кровоточивости.

Совокупность этих клинических проявлений и является ведущей причиной смерти пациентов с острым лейкозом.

Частичная ремиссия может характеризоваться:

• гематологическим улучшением,

• уменьшением бластных клеток в костном мозге,

• в спиномозговой жидкости при ликвидации клинических признаков нейролейкоза и (или)

• при подавлении очагов лейкозной инфильтрации в других органах, вне костного мозга.

Прогноз

Прогноз острого лейкоза (помимо определяющего цитоиммунологического варианта) зависит и от других факторов, наличие или отсутствие которых в момент диагностики заболевания позволяет разделить больных с ОЛЛ на группы:

• с прогностически благоприятными (стандартный риск)

• и неблагоприятными факторами (высокий риск).

К группе высокого риска относятся больные, имеющие в момент установления диагноза:

• увеличение периферических лимфатических узлов более 2 см в диаметре,

• увеличение размеров печени и селезенки — более 4 см,

• количество лейкоцитов более 20,0x10⁹/л,

• количество тромбоцитов менее 100,0х10⁹/л,

• инициальные проявления нейролейкоза.

Наиболее значимыми неблагоприятными факторами прогноза являются:

• инициальный бластный гиперлейкоцитоз (значительная опухолевая масса),

• нейролейкоз в дебюте заболевания,

• Т- и В-клеточные предварианты ОЛЛ

• и различные аномалии кариотипа лейкозных клеток.

Однако, по мере совершенствования протоколов лечения ОЛЛ, представление о значимости неблагоприятных факторов в отдаленном прогнозе заболевания несколько изменилось.

В этом плане хотелось бы обратить внимание на высказывание известного американского гематолога D. Pinuel (1990):

«Представления о «высоком риске» или «стандартном» риске в течении острых лейкозов ошибочны. Низкий уровень индукции ремиссии, длительность ремиссии и излечения являются обычно следствием неадекватной терапии. Нет причин полагать, что существуют лейкемии с врожденными чертами, дающие или хороший, или плохой прогноз, «высокий» или «стандартный» риск терапевтических неудач. Все нелеченные лейкозы универсально фатальны. Излечение полностью зависит от адекватности лечения».

С этим высказыванием можно согласиться, принимая во внимание стратегию и тактику современной противолейкозной терапии.

Прогностические факторы при ОМЛ

Факторы	Благоприятный прогноз	Неблагоприятный прогноз
Клинические факторы
Возраст	< 45 лет	< 2 лет и > 60 лет
Лейкоцитоз	< 25х109/л	> 100х109/л
Поражение ЦНС	Отсутствует	Присутствует
Циторедукция	Быстрая	Медленная
Морфологические факторы
Тельца Ауэра	+	-
Эозинофилы	+	-
FAB вариант	М3, М4	М5, М6, М7
Поверхностные маркеры
Миелоидные	CD14-, CD13-	CD14+, CD13+, CD34+
HLA-DR	НЕГАТИВНЫЕ	ПОЗИТИВНЫЕ
TdT	+	+
Лимфоидные	CD2, CD19	Бифенотипичность

Прогностические факторы при ОЛЛ

Факторы	Благоприятный прогноз	Неблагоприятный прогноз
Лейкоциты	< 10х109/л	> 50х109/л
Возраст	3-7 лет	Более 10 лет
Пол	Женский	Мужской
Время достижения ремиссии	< 14 дней	> 28 дней
Гиперпластический синдром	-	+
Поражение лимфоузлов средостения	-	+
Нейролейкемия	-	+
FAB вариант	L1	L2, L3
Гемоглобин	> 100	< 70
Тромбоциты	> 10х109/л	< 30х109/л
Иммуноглобулины	Нормальное	Сниженное
Иммунофенотип	Ранние пре-В клетки	Т, В-клетки
Цитогенетические маркеры	Гиперплоидия 6q	Псевдоплоидия t (9,22) t(8,14) t(14,11) t(14q+)

Прогностические признаки при ОЛЛ у детей.

Фактор прогноза	Благоприятный	Неблагоприятный
Период от начала болезни до постановки диагноза.	< 3 мес.	> 3 мес.
Возраст больного.	2 - 10 лет.	До 2 лет и свыше 10 лет.
Увеличение периферических лимфоузлов.	< 2 см.	> 2 см.
Увеличение печени.	< 4 см.	> 4 см.
Увеличение селезенки.	< 4 см.	> 4 см.
Поражение ЦНС.	Нет.	Есть.
Лейкоцитоз.	До 20,0 * 109/л	Свыше 20,0 *109/л
Гемоглобин.	< 70 г/л	> 70 г/л
Тромбоциты.	< 100,0 * 109/л	> 100,0 * 109/л
Иммуноглобулины.	Норма	Снижены
Морфология бластов по ФАБ - классификации.	L 1	L 2, L 3
Иммунология бластов.	Т-клетки	В-клеточная
Цитохимические данные: кислая фосфотаза	Отрицательная	Положительная
ШИК-реакция.	Положительная	Отрицательная