1. Производные алифатического ряда

По химическому строению они представ­ляют белый стрептоцид, у которого водо­род аминогруппы либо в 1-м положении (т.е. у сульфогруппы), либо в параположении замещен каким-либо радикалом, не входящим в состав витаминов (ростовых факторов бактерий). Препараты конкури­руют с ПАБК при образовании в микроб­ной клетке фолиевой кислоты. Этот ради­кал отщепляется в организме с образова­нием свободного сульфенамида, антибак­териальный спектр действия этих препаратов одинаков. Имея различия в химичес­ком строении, САП отличаются степенью растворимости, всасываемости и скорос­тью выделения из организма. Наиболее чувствительны гемолитические стрепто­кокки, менингококки , пневмококки, ки­шечная палочка и палочка дифтерии.

2. Производные триазола, тиадиазола и оксазола (ан­тивитамины в1)

Витамин В (тиамин) для многих бактерий является фактором роста. Они синтезиру­ют его, и он играет существенную роль в их обмене. Производные тиазола облада­ют общим конкурентным действием с ПАБК, характерным для всех САП, одно­временно снижают активность дегидро-фосфатсинтетазы, тем самым препятству­ют образованию фолиевой кислоты из ПАБК, птеридина и глутаминовой кисло­ты. Уменьшается фосфорилирование тиа-мина, что понижает энергообеспечение синтетических процессов в микробной клетке. Спектр антимикробного действия будет значительно шире, чем у стрептоци­да. К ним будут чувствительны не только бактерии, нуждающиеся в ПАБК, но и син­тезирующие витамин В (стафилококк, бак­терии колибацилярной группы).

3. Производные аромати­ческого ряда

Оставаясь, как другие САП, конкурентами ПАБК, они в тоже время оказывают влия­ние на активность тетрагидрофолиевой кислоты - коферментной группы фолиевой кислоты, участвующие в синтезе пурино­вых и пиримидиновых оснований.

У производных ароматического ряда появ­ляются свойства и антивитамина РР (амида никотиновой кислоты), это в первую очередь характерно для производных пи­ридина и пиримидина, у которых и анти­микробный спектр расширяется. К этой же группе относятся производные пиримиди­на и пиразина. Эти препараты обладают способностью образовывать более прочные комплексы с белками, вследствие чего их действие пролонгируется. Этот эффект повышается при замещении водорода у ароматического гетероцикла на метоксигруппы. На основе этих препаратов созда­ны салазопроизводные по аминогруппе в параположении. Такие соединения в орга­низме гидролизуются с образованием САП и салициловой кислоты, последняя оказы­вает значительное противовоспалительное действие. Такие препараты накапливают­ся в соединительной ткани, что позволяет определять их своеобразный клинический эффект при лечении хронических язвен­ных колитов различной этиологии.

4. Другие производные сульфаниламида

Противолепрозные средства (диафенил-сульфон, солюсульфон и диуцифон) по хи­мической структуре представляют собой сульфаниламид, у которого аминогруппа в 1-м положении заменена финиламином. Препараты влияют только на микобактерии лепры, практически не оказывая вли­яния на патогенную гноеродную флору. Следует заметить, что токсические свой­ства в отношении крови, печени, почек несколько возросли.

Сульфаниламиды в некоторой степени уг­нетают активность карбангидразы и тем самым оказывают слабый диуретический эффект. Ряд производных, у которых ами­ногруппа в параположении замкнута в бензотиоиазиновый цикл, полностью утрати­ли антимикробное действие, но влияние на диурез резко возросло. Это группа тиазидных диуретиков.

Другая группа производных сульфанил­амида - пероральные гипогликемические средства. У препаратов этой группы ами­ногруппа в параположении заменена на остаток мочевины или ее производных. По существу это уже производные сульфонил-мочевины (бутамид, букарбан, циккламид и др.). Однако при длительном примене­нии они могут угнетать кишечную флору и вызывать развитие дисбактериоза

Препараты	Саян, с белками %		Реабсорбцня в почках	Аметилврование		Т 1/2,	Антимикробиая
				в крови	в моче	ч.		концентрация, мкмоль/л
Стрептоцид	12-14		нет	10-20	25-30	10	128
норсульфазол	55		нет	20	25-72	10	16
сульфадимезин	75-86		нет	15-50	40-80	7	17
этаэол	95-96		нет	5-10	5-15	7	2,0
сульфацнл	15-72		нет	10	30	8	V
сульфазин	17-56		50	5-15	15-46	17	0,9
суяьфапиридаяин	79-90		80-97	2-25	45	35	1,0
сульфадимстоксин	90-99		80-90	5-15	10-25	40	0,7
сульфалвн	33-48		<90	1	45-77	51-77	.
сульфомомстоксип	65-92		<90	5	50	30	-

Таб. 4. Фармакологическая характеристика сульфаниламидных препаратов

Фармакокинетика. Основной путь введе­ния САП перорально, также применяют­ся препараты наружно в виде мазей, глаз­ных капель. При приеме внутрь всасыва­ются в тонком кишечнике, причем скорость и полнота всасывания прямо зависит от липофильности САП. Не всасываются «утяжеленные» САП - фталазол, сульгин, оказывающие при приеме внутрь местное антимикробное действие. Для уменьшения интенсивности ацелирования САП в ЖКТ их запивают щелочными растворами.

Связь САП с белками определяет длитель­ность их действия. Более существенным фактором, определяющим время их цир­куляции в крови, является способность к реабсорбции в почках. САП интенсивно связывающиеся с белками плазмы, могут конкурировать на этом уровне с другими препаратами.

Все САП хорошо проникают в ткани, при­чем САП короткого действия проникают быстрее, чем САП пролонгированного дей­ствия. Терапевтические концентрации САП обеспечивают бактериостатические концентрации в тканях легких, печени-почек. В плевральной и синовиальной жид­кости концентрация САП составляет 50-80% от плазменной. Все САП (кроме сульфадиметоксина) хорошо проникают через ГЭБ, создавая в СМЖ терапевтические концентрации. Концентрация САП дли­тельного действия в желчи продолжитель­ное время выше, чем в плазме.

Биотрансформация САП происходит в пе­чени, в меньшей степени в желудке, кишеч­нике, почках. Основной путь биотрансформации - ацелирование. Активность ацили-рования САП зависит не только от свойств препарата, но и от генетических особен­ностей ферментных систем микроорганиз­ма. Второй путь биотрасформации САП, реализующийся только в печени - глюкуронизация. Глюкуроновые метаболиты хо­рошо растворимы в воде, в почках не реабсорбируются. Их антимикробная актив­ность существенно ниже, чем у неметаболизированных.

Часть САП выводится из организма с мо­чой в неизменном виде, либо в виде ука­занных выше парных эфиров. Для лечения инфекции мочевыводящих путей целесо­образно назначать САП, выделяющиеся с мочой в активной форме и минимально реабсорбирующиеся. Таким требованиям отвечают САП короткого действия (этазол, уросульфан). При ощелачивании мочи уве­личивается ионизация САП, являющихся слабыми кислотами, в ионизированной форме эти препараты значительно лучше растворяются в воде, в меньшей степени подвергаются реабсорбции. Ощелачивание мочи уменьшает вероятность кристаллоурии, способствует поддержанию в моче высоких концентраций САП. Для обеспе­чения стойкой щелочной реакции мочи достаточно назначение соды по 5 - 10 г. в сутки. Для улучшения растворимости метаболитов САП лечение ими стоит прово­дить на фоне повышенной водной нагруз­ки. Нецелесообразно во время лечения употреблять кислые продукты питания, особенно важно это при использовании САП, образующих большое количество плохо растворимых ацелированных метаболитов.

При нарушении выделительной функции почек замедляется экскреция метаболизированных и активных фракций САП, что увеличивает опасность развития токсичес­ких эффектов. При умеренных проявлени­ях почечной недостаточности следует уменьшать суточные дозы препаратов и увеличивать интервалы между приемами. При клиренсе по креатину ниже 20 мл/мин использование САП противопоказано.

ПОКАЗАНИЯ

1 .ирепараты для лечения системных ин­фекций:

• бронхита, бронхоэктатической бо­лезни, ангины, фарингита, тонзиллита, отита сульфаниламиды короткого дейст­вия или комбинированные с тримето-примом)

• пневмоцистной пневмонии (препа­раты, комбинированные с триметопримом)

• инфекции желчевыводящих путей (сульфален, сульфапиридазин, сульфадиметоксин)

• инфекции мочевыводящих путей (уросульфан, а также препараты дли­тельного и сверхдлительного действия);

• уросепсиса (препараты комбиниро­ванные с триметопримом);

• хламидиальной инфекции, токсаплазмоза и инфекций, вызванных нокардиями или плазмодиями малярии (суль­фапиридазин, сульфамонометоксин и препараты комбинированные с триме­топримом).

2. Препараты для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта:

• колиэнтерита, колита (сульгин, фта-ла-зол и др.);

• неспецифического язвенного колита, бо­лезни Крона (препараты комбинирован­ные с 5-аминосалициловой кислотой).

ПРИНЦИПЫ ЛЕНЕНИЯ САП

1. САП назначаются только в том случае, если возбудитель заболевания является чувствительным к этим препаратам (т.е. следует учитывать спектр антимикроб­ного действия этих препаратов).

2. Для получения выраженного бактериостатического действия необходимо со­здавать высокие концентрации препара­та в организме. Это связано с тем, что микроорганизм обладает большим сродством к парааминобензойной кис­лоте, чем к САП.

3. Поддержание антимикробной концен­трации в плазме крови (регулярность назначения в соответствии с фармакокинетикой препарата).

4. Курс лечения начинается с ударных доз, т.е. доза которая способна создать быстро терапевтическую концентрации и длительно поддерживаться на опреде­ленном уровне.

5. После исчезновения клинических сим­птомов заболевания, лечение следует продолжать еще 2-3 дня, но уже не­сколько меньшими дозами.

6. При лечении гнойных ран, а также тка­ней инфицированных новокаином, САП неэффективны.

7. При отсутствии эффекта в течение 2-3 дней после назначения, САП нужно от­менить.

8. Обильное щелочное питье, чтобы пре­дупредить выпадение в осадок ацетилированных САП.

9. У детей первых дней жизни с недоста­точно функционирующими метаболи­ческими системами препарат нельзя назначать больше 3-4 раз в сутки.

10. С профилактической целью у ос­лабленных больных назначают в дозах наполовину меньших, чем лечебная.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

При назначении сульфаниламидов возмож­но развитие целого ряда осложнений: