СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаниламидные препараты (САП) - это производные N-амино-бензолсульфамида (амида) сульфаниловой кислоты.

Общие формулы этой группы препаратов и их натриевых солей могут быть представ­лены следующим образом:

САП классифицируют по характеру ра­дикалов R и R1- Большинство САП явля­ются первичными ароматическими амина­ми (R1=H), за исключением стрептоцида растворимого, фталазола, фтазина и салопиридазина. Водород в амидной группе может быть замещен радикалом (R) алифатической или гетероциклической струк­туры.

Амид сульфаниловой кислоты впервые синтезирован в 1908 году Ильмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены лишь 27 лет спустя. В печати в феврале 1935 года появилось краткое со­общение венгерского ученого Домагка, ко­торое открыло новую эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие протонзина, представляющего собой про­изводное - краситель, полученный из ами­да сульфаниловой кислоты. Эффект был поразительный. Все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического стрептококка, после введения пронтонзина, остались живы, а все контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широким иссле­дованиям в области химиотерапевтического действия САП. В конце 1935 года рабо­тами супругов Трефуэль в институте Пастера (Париж) было показано, что действие пронтозина обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла путь для синтеза различ­ных производных амида сульфаниловой кислоты и установлением механизма их антибактериального действия.

Одно из первых клинических испытаний, решивших судьбу этих препаратов, было произведено в 1936 году при инфекциях в родильных домах, вызываемых гемолитическим стрептококком. За 5 предшествующих лет смертность от этих инфекции до­стигала 23%. С января 1936 года, когда начали практиковать лечение САП до ав­густа того же года уровень смертности со­ставил 4,7%. Это различие было столь впе­чатляющим, что отсутствовала необходи­мость или желание откладывать публика­цию до тех пор, пока пройдет год с начала лечения. Исследователи допускали, что результаты их клинического эксперимен­та не исключают возможности спонтанно­го изменения вирулентности бактерий или, что менее вероятно, случайного поступле­ния в больницу в 1936 году только не тя­жело больных. Они обсуждали эти возмож­ности, но нашли, «что трудно сопротив­ляться выводу об изменении течения забо­левания под влиянием лечения». Это зак­лючение вскоре было полностью подтвер­ждено.

В 1938 году появился сульфидин (сульфапиридин), за которым последовал ряд раз­нообразных САП.

СИНТЕЗ САП

Сульфаниламид (стрептоцид) - структур­ная основа всех САП. В качестве источни­ков получения сульфаниламида использу­ют различные органические соединения с общей формулой:

Синтез осуществляют по общей схеме по­лучения амидов сульфакислот. Исходные продукты синтеза должны содержать аци-лированную первичную ароматическую аминогруппу. Это позволяет предохранить ее от изменений в процессе синтеза. На последнем этапе синтеза ацилирования амин гидролизуют, получая первичный ароматический амин.

В первые в нашей стране стрептоцид был синтезирован О.Ю-Магидсоном иМ.В.Руд-цовым из ацетанилида. Известны такие способы его получения из хлорбензола, форманилида, дифенилмочевины, фенилуретанов. Наиболее рациональным и эконо­мичным является синтез из N-карбометок-силанилина, который используют в насто­ящее время для промышленного производ­ства стрептоцида.

Исходный продукт синтеза многих САП N-карбоксиамино-бензолсульфохлорид. Атом хлора в нем замещают алифатическими или гетероциклическими аминосоединениями, а затем гидролизуют (так по­лучают препараты, например норсульфа­зол).

Стрептоцид растворимый получают при взаимодействии сульфаниламида с формальдегидро сульфитом натрия.

Получение фталазола основано на реакции ацилирования норсульфазола избытком фталевой кислоты.

Метод синтеза салопиридазина основан на диазотировании и азосочетаниях сульфапиридазина с динатриевой солью салицило­вой кислоты.

ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

САП - белые или белые с желтоватым от­тенком кристаллические вещества без запаха. Исключением является сульфапиридазин имеющий желтую окраску, и салопиридазинпорошок оранжевого цвета.

САП мало растворимы или практически нерастворимы в воде и таких органичес­ких растворителях как спирт, эфир, хлоро­форм. В ацетоне некоторые САП раство­римы, а уросульфан - легко растворим.

Кроме сульфанила-натрия применяют сходные с ним по химической структуре натриевые соли других САП: норсульфа­зол-натрий, этазол-натрий. Натриевые соли САП легко растворимы в воде (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в органических растворителях (спирте, эфи­ре, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и щелочах обус­ловлена амфотерными свойствами боль­шинства САП. Они проявляют основные свойства, так как в молекуле имеется аро­матическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно гидролизованных в растворах):

В разведенных кислотах при комнатной температуре нерастворимы фталазол, фта-зин и салопиридазин, в молекулах которых водород первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у САП выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы -SO-NH-, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого САП образуют со щело­чами соли (рис. 1)

Поэтому все САП хорошо растворяются в растворах щелочей с образованием натрие­вых солей. Исключением является сульгин.

В медицинской практике применяют зна­чительное число САП, сходных по хими­ческой структуре. Это создает определен­ные трудности их идентификации и осо­бенно отличия друг от друга. Поэтому раз­работаны многочисленные схемы систем­ного анализа. В них используются реакции пиролиза, реакции с солями тяжелых ме­таллов, бромной водой и другие реакции. Наиболее надежны схемы дифференциа­ции САП по растворимости в различных растворителях (воде, спирте, ацетоне) с последующим выполнением цветных ре­акций, основанных на взаимодействии с нитропруссидом натрия и некоторыми дру­гими реактивами.

Более объективна идентификация САП по спектрам поглощения в УФ и видимой об­ластях. В.Е. Чичиро и А.П. Арзамасцев с сотрудниками унифицировали условия по­лучения УФ-спектров 14 САП для их иден­тификации. Растворителями служили 0,1 растворы NaOH и НС1. Установлено что, идентифицировать тот или иной сульфани-ламид можно по формуле УФ-спектра, удельному показателю поглоще-ния или на основании вторых производных УФ-спек­тров. Специфичным параметром является также отношение оптических плотностей в максимуме и минимуме светопоглощения.

При испытании доброкачественности оп­ределяют отсутствие или предельное со­держание допустимых органических при­месей, сульфатов, хлоридов, тяжелых ме­таллов, контролируют кислотность (или щелочность), цветность растворов. Гидра­ты (уросульфан, сульгин), - стрептоцид бе­лый растворимый подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Неко­торые САП контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так во фта­лазоле устанавливают содержание фталевой кислоты и норсульфазола, во фтазинефталевой кислоты и сульфапиридазина. Определение этих примесей осуществля­ют титрометрическими методами.

При синтезе производных сульфанилами-да были выявлены некоторые закономерности, определяющие зависимость меж­ду хи-мическим строением и химиотера-певти-ческим действием веществ.

ВЗАИМОСВЯЗЬ' МЕЖДУ ХИМИЧЕС­КИМ СТРОЕНИЕМ И АНТИБАКТЕРИАЛЬ­НЫМ ДЕЙСТВИЕМ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Как оказалось:

1) Противомикробную активность прояв­келяют только те сульфаниламиды, в структуре которых имеется незамещен­ная на другие радикалы или освобож­дающаяся при гидролизе аминогруппа в параположении, а в первом положе­нии - сульфаниламидная группировка.

2) Перевод аминогруппы из параположе-ния в мета- или ортоположение умень­шает у соединения бактериостатическое действие.

3) При замещении всей аминогруппы в параположении на различные радикалы соединение утрачивает активность.

4) Замена водорода аминогруппы в параположении ведет к изменению физичес­ких свойств (растворимости) и всасы­ваемости. Активность их сохраняется только в том случае, если в организме эти радикалы отщепляются.

5) Замещение водорода в амидной группе в первом положении, особенно гетеро­циклическими радикалами приводит:

а) к усилению активности препарата;

б) замещение водорода тиазоловым кольцом или пиримидином ведет к рас­ширению антибактериального спектра действия; в) или к резкому изменению скорости выведения его из организма почками ( замещение водорода пиримидиновым радикалом ведет к замед­лению выведения препаратов из организма (пролонгированные формы сульфаниламидов), а остатком мочевины усилению (уросульфан).

КЛАССИФИКАЦИЯ

По химической структуре:

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ

1 .рроизводные алифатического ряда:

Стрептоцид (сульфаниламид)

Мазь стрептоцидовая

Линимент стрептоцида

Сунореф

Стрептоцид растворимый

Ингалипт

Сульфацил-натрий (сульфацетамид, альбуцид)

Уросульфан (сульфакарбамид)

Сульгин (сульфагуанидин)

Дисульформин

2. Производные тиазола, тиодиазола и оксазола

Норсульфазол (сульфатиазол)

Сунореф

Норсульфазол-натрий

Ингалипт

Фталазол (фталилсульфатиазол)

Сульфаметоксазол (метоксал, радонил)

Бактрим (бисептол)

Этазол (сульфаэтилдол)

Этазол-натрий

3. производные ароматического ряда:

а) Производные пиридина

Салазосульфапиридин (Сульфасалазин)

б) Производные пиримидина

Сульфазин (Сульфадиазин)

Сульфадиазин серебра Дермазин

Сульфадимезин (сульфадимидин)

Сунореф Потесептил

Сульфамонометоксин (дифадин)

Сульфатен

Сульфадиметоксин (мадрибон)

Сульфадиметоксин

в) Производные пиридазина:

Сульфапиридазин (квиносептил)

Сульфапиридазин-натрий

Фтазин (фталилсульфаметоксипирвдазин)

Салазопиридазин (салазадин)

г) Производные пиразина:

Сульфален (cyльфaметoпиразин, келфизин)

Сульфален-маглюмин

4) Другие производные сульфаниламида

ПО ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙ­СТВИЯ:

1) Препараты короткого действия (стреп­тоцид, норсульфазол, этазол).

2) Препараты средней продолжительнос­ти действия (сульфазин, сульфаметоксазол, сульфомоксал).

3) Препараты длительного действия (сульфапиридазин, Сульфадиметоксин).

4) Препараты сверхдлительного действия (сульфален, сульфадоксин).

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАСТВОРИ­МОСТИ, ВСАСЫВАЕМОСТИ И ПРИМЕНЕНИЯ:

1) Хорошо всасывающиеся в ЖКТ резорбтивного действия (норсульфазол, про­изводные сульфазина, этазол )

2) Плохо всасывающиеся, используемые для лечения кишечных инфекций (суль­гин, фталазол)

3) Хорошо всасывающиеся и быстро вы­деляющиеся из организма, они создают высокую концентрацию в моче и могут быть использованы при урологических заболеваниях (стрептоцид, уросульфан)

4) Хорошо растворимые при нейтральной рН крови. Они могут применяться местно для лечения раневых поверхностей (стрептоцид, сульфацил)

ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ:

1. Высокочувствительные к сап:

а) бактерии: стрептококки, стафило­кокк, пневмококк, менингококк, гоно­кокк, кишечная палочка, сальмонеллы, холерный вирион, сибиреязвенная па­

лочка, гемофильные бактерии

b) хламидии (возбудители трахомы, пситтакоза, орнитоза, пахового лимфог­ранулематоза)

c) простейшие: плазмодии малярии, токсоплазмы. Патогенные грибы: актиномицеты, гистоплазмы

2. Умеренно чувствительные к сап:

a) бактерии:энтерококки,стрептококк зеленящий, клебсиеллы, протей, клостридии, микобактерии лепры

b) простейшие: лейшмании

3. Устойчивые к САП сальмонеллы (не­которые виды), синегнойная, коклюш­ная, дифтерийная палочки, микобактерии туберкулеза, спирохеты, лептоспиры

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Было замечено, что в присутствии гноя, мертвых тканей и новокаина антимикроб­ное действие сульфаниламидов ослабева­ет, Дальнейшими исследованиями было доказано, что снижение химиотерапевтического эффекта связано с присутствием в окружающей среде парааминобензойной кислоты. Таким образом, было установле­но, что между парааминобензойной кисло­той (ПАБК) и сульфаниламидами суще­ствует конкурентный антагонизм.

Парааминобензойная кислота является не­обходимой для роста и размножения мик­робов. Она входит в состав фолиевой кис­лоты, которую микробы синтезируют сами. Фолиевая кислота принимает участие в синтезе ряда аминокислот и нуклеопротеидов и существует в нескольких форма. Причем, одна из форм (дегидрофолиевая кислота) является коферментом в клеточ­ном звене. Функция этой коферментной формы фолиевой кислоты заключается в переносе остатка с одним углеродным атомом от одного соединения к другому (метилирование). Такие реакции происходят, например, при биосинтезе аминокислот -метионина. серина, пуриновых и пирими-диновых оснований, который идут для син­теза нуклеиновых кислот, последние вме­сте с белками образуют нуклеопротеиды клеточных ядер.

Конкурируя с параминобензойной кисло­той, сульфаниламиды препятствуют синте­зу в микробной клетке дегидрофолиевой кислоты из парааминобензойной, глутами-новой кислот и амин-4-окси-б-оксиметил-дигидроптерина. Такой синтез происходит только в бактериальных клетках и не име­ет места в клетках животных (которые по­лучают фолиевую кислоту и пищей). Кста­ти, на синтез других форм фолиевой кис­лоты сульфаниламиды влияния, практичес­ки не оказывают. Конкуренция сульфаниламидов с ПАБК не полная. Птеридин су­ществует в микробных клетках в двух фор­мах: спиртовой и альдегидной, между ко­торыми существует взаимный переход (ди­намическое равновесие). Сульфаниламиды имеют большое сродство к альдегидной форме, ПАБК, напротив, к спиртовой. Свя­зывая альдегидную форму по принципу «летального синтеза», сульфаниламиды приводят к известному дефициту и спир­товой формы птеридина, что сказывается на последующем синтезе фолиевой кисло­ты. Он уменьшается, но не прекращается. В основном страдает синтез дегидрофоли­евой кислоты, вероятно за счет блокады превращения альдегидной формы птери­дина.

Под влиянием сульфаниламидов в микроб­ной клетке нарушаются процессы синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, ряда аминокислот и некоторых других важ­ных биологических продуктов. Пуриновые и пиримидиновые основания, как известно, необходимы для построения нуклеиновых кислот и нуклеопротеида, без которых рост и размножение микробов невозможны.

Таким образом, в основе бактериостатического действия сульфаниламидов лежит вы­теснение из обмена микробной клетки па­рааминобензойной кислоты, и ферментная система микробной клетки становится не способной к нормальной функции.

Химиотерапевтический эффект сульфаниламидных препаратов зависит от соотно­шения между их концентрацией и концен­трацией парааминобензойной кислоты, т.е., в конечном счете, от конкурентного вытеснения одного другим. Для того, что­бы «вытеснить» одну молекулу ПАБК, тре­буется несколько молекул сульфаниламидного препарата, объясняется это тем, что бактерии обладают большим сродством к парааминобензойной кислоте, чем к сульфаниламидным соединениям.

Как показали дальнейшие исследования, конкуренцией с ПАБК не исчерпывается действие сульфаниламидных соединений на микробную клетку, оно многостороннее и сложное. В терапевтических дозах суль­фаниламиды в организме не оказывают бактерицидного действия, а только прекра­щают рост, развитие и размножение мик­роорганизмов, т.е. оказывают бактериостатический эффект.