212. Протокол лікування муковісцидозу у дітей. Шифр е 84

Визначення. Муковісцидоз – спадкове мультисистемне захворювання, що розвивається на фоні продукції екзокриними залозами життєвоважливих органів секрету підвищеної в'язкості з розвитком вторинних змін переважно в органах дихання і травлення. Діагностична програма. Діагностичні дослiдження: Лабораторні: клінічний аналіз крові, копрограма, потові проби, біохімічний аналіз калу, ліпідограма калу, визначення панкреатичних ферментів у дуоденальному вмісті, фекальної еластази-1. Інструментальні: УЗД органів черевної порожнини, RЦ–обстеження органів грудної клітини і черевної порожнини, гістологічне дослідження біоптата тонкої кишки, печінки. Симптоми, синдроми, фізикальний статус. Метеоризм, блювота з домішкою жовчі, меконіальний ілеус, затяжна холестатична жовтяниця в період новонародженості, порушення стулу, повільне збільшення маси тіла (частіше з народження), зниження апетиту, випадання прямої кишки, «солоний смак» при поцілунках, дегідратація і «тепловий удар» при жаркій погоді, біль у животі, інтестінальна обструкція, цироз печінки із синдромом портальної гіпертензії, прояви цукрового діабету, хронічні сінусити, відставання полового розвитку, чоловіча стерильність, захворювання дихальної системи (повторні бронхіти і пневмонії, кашель з густим гнійним мокротинням, задишка, дихальна недостатність). Діагностика. - клінічний аналіз крові: зниження рівня гемоглобіну; - копрограма: стеаторея 1-го ступеня (підвищений вміст нейтрального жиру), позитивний рентген-плівковий тест; - потовий тест: підвищений вміст Cl і Na у поті (більш 70 ммоль/л); - біохімічний аналіз калу: різке підвищення загальних жирних кислот і тригліцеридов, різке зниження трипсину; - дуоденальний вміст: різке зниження рівня панкреатичних ферментів (трипсину, ліпази, амілази); - УЗД органів черевної порожнини – збільшення розмірів, ущільнення, фіброз підшлункової залози; ущільнення, фіброз печінки, прояви холестаза, цирозу; - зменьшення рівня фекальної еластази-1 - RЦ-обстеження ШКТ: зміна розмірів, форми і положення дванадцятипалої кишки, дискінезії тонкої кишки, грубий рельєф слизуватої, велике кількість слизу в просвіті кишки, ілеостаз; RЦ-графія органів грудної клітки: бронхоектази, пневмосклероз, ділянки емфіземи, ателектази, явища бронхіту чи пневмонічні вогнища, можливо – деструктивні зміни; - гістологічне дослідження біоптата тонкої кишки: збільшення кількості бокалоподібних клітин у слизуватій оболонці тонкої кишки; гістологічне дослідження біоптата печінки: осередкова чи дифузійна жирова і білкова дистрофія гепатоцитів, явища холестаза, фіброзна трансформація, біліарний цироз; - дослідження ДНК з ідентифікацією двох мутацій трансмембранного регулятора білка муковісцидоза. Характеристика лікувальних заходів. Дієта: добовий калораж на 20-40% вище норми за рахунок білків, обмеження жирів, додаткове введення повареної солі. Лікування панкреатичної недостатності: панкреатичні ферменти (перевага віддається панкреатичним ферментам у вигляді гастрорезистентних мінімікросфер) - доза визначається індивідуально, у залежності від виразності синдрому мальабсорбції, але не більш 10 тис. – 15 тис. од. ліпази на 1 кг маси на добу. Профілактика цирозу печінки: холеретики та гепатопротектори (урсодезоксихолева кислота (урсофальк суспензія, силімарин та інші). Збереження функції легень – при виражених змінах з боку дихальної системи - пересадка легень, органокомплексу «легені–серце-печінка». Тривалість стаціонарного лікування. Індивідуально, до одержання терапевтичного ефекту. Медикаментозна терапія (панкреатичні ферменти, санація бронхо-легеневої системи) – довічно. Вимоги до результатів лікування. Досягнення стійкої ремісії захворювання. Диспансерний нагляд. Огляд дитячим гастроентерологом, пульмонологом 2 рази на рік, педіатром, сімейним лікарем – один раз в 3 місяці протягом усього періоду спостереження, отолярінголог, стоматолог, алерголог, ендокринолог, ортопед, інші спеціалісти – за вимогами. Протирецидивне лікування: 2 рази на рік в умовах стаціонару. Обсяг контрольно-діагностичних обстежень: клінічний аналіз крові та сечі – 2 рази на рік, копрограмма – щомісячно(перші 6 місяців), далі – 1 раз у 3 місяці, аналіз кала на яйця глистів та простіші – 2 рази на рік, біохімічне дослідження кала (реакція Грегерсена, Трібуле) 2 рази на рік, активність трипсина калу – 2 рази на рік, пілокарпінова проба – 2 рази на рік, біохімічні показники печінки, амілаза крові, протеінограма, рівень електролітів крові – 2 рази на рік, аналіз кала на дисбактеріоз – 1 раз на рік, бактеріологічне обстеження мокроти з визначенням чутливості до антибіотиків та дослідження функції зовнішнього дихання – 1 раз у 3 міс, визначення толерантності до глюкози – 1 раз на 6 місяців, ЕКГ, RЦ-графія органів грудної клітини – 1 раз у 6 місяців, ехокардіографія, УЗД органів черевної порожнини, діагностична бронхоскопія – за показаннями . Диспансерний нагляд – протягом життя. Профілактичне щеплення дозволяється проводити за загальною схемою в період стійкої клінічної ремісії не раніш ніж через 1 місяць після останнього загострення. Санаторно-курортне лікування: води малої та середньої мінералізації для питного лікування, кишкового промивання. Рекомендуються курорти Трускавець, Миргород, Закарпатська група курортів.

Муковісцидоз (mucovisсidosis, від лат. mucus слиз і viscidus липкий) - спадкова хвороба, що характеризується системним ураженням екзокринних залоз (зовнішньої секреції) і що виявляється важкими порушеннями функцій органів дихання, шлунково-кишкового тракту та інших органів і систем. Уперше захворювання виділено з групи целіакії (хвороб з порушенням кишкового всмоктування) в 1936 р. віденським педіатром Гвідо Фанконі (див. статті "Целіакія" в розділі ЗДОРОВ'Я ДІТЕЙ / Вроджені хвороби). Муковісцидоз (МВ) зустрічається за різними даними з частотою від 1: 2500 до 1: 8000 новонароджених, що свідчить про значну поширеність носійства відповідного гена. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом, хлопчики і дівчатка уражаються однаково часто.

У літературі нерідко можна зустріти такі синоніми назви хвороби: кістофіброз, кістозний фіброз, панкреофіброз, вроджена панкреатична стеаторея.

У перші роки після опису захворювання муковісцидоз вважався фатальним, так як більшість дітей не переживало п'ятирічний вік. В даний час, завдяки кращому розумінню механізму розвитку хвороби та вдосконалення лікувально-реабілітаційних заходів, захворювання не тільки раніше діагностується, а й ефективніше лікується, в результаті чого відзначається збільшення середньої тривалості життя.

Причини

Розвиток муковісцидозу пов'язане з мутацією гена, розташованого на 7-й хромосомі. Ген отримав назву CFTR (по імені кодованого їм білка - муковісцідозний трансмембранний регулятор провідності-cystic fibrosis transmembrane regulator). Досить великий (близько 250 000 пар нуклеотидів) ген зберігає інформацію про білковому каналі, покликаному регулювати потоки натрію і хлору через клітинну мембрану. Якщо інформація в гені пошкоджена (тобто ген мутував), то білковий канал не "працює" і клітина втрачає як хлор, так і натрій.

В даний час відомо близько 950 різних мутацій гена муковісцидозу, що пояснює різноманітну картину захворювання і індивідуальне протягом муковісцидозу у кожного хворого. Припускають, що первісна мутація гена виникла, найімовірніше, десь на кордоні Голландії та Німеччини.

Дитина захворює муковісцидозом тільки в тому випадку, якщо отримує ген від обох батьків. Якщо ген муковісцидозу має один батько, дитина неминуче стане його носієм

Механізм розвитку

Через порушення транспорту електролітів через мембрану клітин, які вистилають протоки залоз зовнішньої секреції, що виділяється цими залозами секрет стає надмірно густим і в'язким; порушується хімічний склад які виникають в організмі рідин: мокроти, поту, соку підшлункової залози, жовчі. В'язкий густий секрет закупорює бронхи, вивідні протоки підшлункової залози, а при ураженні печінки - і жовчовивідні шляхи. Це швидко призводить до серйозних розладів місцевих механізмів самоочищення, імунітету і травлення.

Мокрота хворих на муковісцидоз містить багато ДНК через руйнування нейтрофілів на тлі запального мікробного процесу, що ще більше підвищує її в'язкість. Порушення місцевої захисту слизової оболонки дихальних шляхів зі зниженням процесів самоочищення і вироблення імуноглобулінів призводить до інфікування різними бактеріями і грибами. З плином терміну хвороби, в дихальних шляхах найбільш часто виявляють стафілококів, синьогнійну паличку, клебсієл, гриби роду кандида і аспергілли. Зростання синьогнійної палички (псевдомонас) пояснюється здатністю патологічного білка МВ змінювати умови формування та кількісний склад "цукрів" на поверхні епітеліальної клітини дихальних шляхів.

Клініка

У 75-80% випадків спостерігають змішану легенево-кишкову форму захворювання, рідше зустрічаються чисто респіраторна і кишкова форми. Найбільш важкий перебіг змішана форма.

Меконіальної непрохідність - найбільш ранній прояв муковісцидозу, що розвивається вже в перші години після народження. Вона обумовлена ??скупченням в петлях тонкої і клубової кишок густий, липкою замазкообразной маси меконію (первородного калу), що закриває просвіт кишки. На другу добу життя дитини з'являються неспокій, здуття живота, блювота з домішкою жовчі, зневоднення. Стан дітей важкий: блідість і сухість шкіри, знижений тургор тканин, виражений судинний малюнок на шкірі живота; занепокоєння змінюється млявістю, адинамією, з'являється тахікардія, задишка. Вже на 2 - 3-й день життя можливе приєднання пневмонії, розвиток меконіевого перитоніту внаслідок перфорації кишечника, часто з летальним результатом. При успішному хірургічному лікуванні меконіальної непрохідності у хворих надалі виникають інші прояви муковісцидозу.

Легенева форма - характеризується переважним ураженням бронхолегеневої системи у вигляді завзятої, нерідко приступообразного, кашлю з важко відокремлюваної в'язкої мокротою, наростаючою задишкою при відсутності ознак пневмонії. Згодом розвиваються обструктивний, потім гнійний бронхіт, рецидивуючі пневмонії, емфізема (здуття) легень, ателектази, бронхоектази (розширення бронхів), що супроводжуються дихальною недостатністю.

Кишкова форма - проявляється поганою надбавкою маси тіла при гарному догляді і нормальному, а частіше підвищеному, апетиті, здуттям і збільшенням розмірів живота, зниженням м'язового тонусу і тургору тканин. Частішає стілець, розвивається поліфекалія (великий обсяг калових мас) з різко смердючим, блискучим, світло-сірим калом, іноді нерозщеплений жир випливає із заднього проходу у вигляді маслянистої рідини, що залишає на пелюшках жирні плями. У деяких хворих відзначається схильність до закрепів, при цьому кал світлий, жирний і або залишається рідким і смердючим, або стає оформленим, щільним, іноді нагадує "овечий". Діти можуть відставати в рості, у більшості хворих відзначаються болі в животі, в ряді випадків спостерігається випадання прямої кишки. Збережено на початку хвороби апетит у міру її розвитку знижується. Наслідком тривалого порушення процесів травлення стають важка дистрофія, полигиповитаминоз, обмінні розлади.

Зміни печінки при муковісцидозі характеризуються застоєм жовчі і механічною жовтяницею, частіше виявляються в періоді новонародженості. Надалі функціональний стан печінки досить тривалий час не страждає, в більшості випадків патологія клінічно не проявляється, у зв'язку з чим цироз печінки, як правило, своєчасно не діагностується. Через місяці або роки розвивається портальна гіпертензія (підвищення тиску в системі порожнистої вени) зі збільшенням селезінки і іноді з явищами асциту (скупчення рідини в черевній порожнині). У дітей з муковісцидозом підвищується ризик розвитку жовчнокам'яної хвороби.

Змішана (генералізована) форма - зустрічається у переважної більшості хворих на муковісцидоз і являє різне поєднання легеневої і кишкової форм хвороби. Більш важкий перебіг муковісцидозу і менш сприятливий його прогноз пов'язані з раннім (у віці до 1 року) проявом захворювання, одночасним прогресуванням ураження бронхолегеневої і травної систем.

Атипові і стерті форми муковісцидозу проявляються частими гострими респіраторними вірусними інфекціями, періодично диспептичними явищами, клінікою токсикозу при захворюваннях, що протікають з гіпертермією, і в жарку пору року.

Діагноз

При діагностиці муковісцидозу враховуються дані клініки, історії розвитку дитини і сім'ї, додаткові дослідження. Обов'язково проводиться дослідження поту на хлориди. Результати дослідження поту вважають позитивними при перевищенні концентрації Сl-60 мекв / л (норма - нижче 40 мекв / л). Але необхідно враховувати, що при муковісцидозі можливі помилково негативні результати потовій проби. І, навпаки, при деяких захворюваннях реєструються хибнопозитивні проби на хлориди поту. Наявність будь-якого із зазначених нижче ознак диктує необхідність проведення аналізу поту:

• симптоми з боку дихальної системи : хронічний кашель, рецидивуючі пневмонії і ателектази, перерозтягання легені, барабанні палички (своєрідна деформація нігтьових фаланг пальців) , постійні хрипи при аускультації, наявність в мокроті синьогнійної палички, стафілококу, клебсієли, грибів , кровохаркання, поліпоз носової порожнини;

• симптоми з боку шлунково-кишкового тракту : стеаторея (жир у калі), хронічна діарея, випадання прямої кишки, цироз печінки, холецистит, кишкові завали;

• інші симптоми : затримка росту, зниження рівня білка в крові, анемії і набряки у немовлят.

Наявність меконіальної непрохідності має діагностичне значення. Відсутність стільця в перші 24 години після народження в поєднанні з обструкцією тонкого кишечника, а також виявлення мікроколоній (мала довжина товстої кишки, часто через дефект активності) з великим ступенем ймовірності свідчить про наявність меконіальної непрохідності.

З метою встановлення діагнозу проводиться пряме визначення носійства дефектного гена.

За показаннями проводять рентгенологічні обстеження, УЗД (оцінюють стан підшлункової залози), біохімічні та імунологічні дослідження.

Лікування

Залежить від форми, часом прояву, тяжкості захворювання, загального стану хворого, даних лабораторно-інструментальних обстежень. При меконіальної кишкової непрохідності показане термінове оперативне втручання. Важливе значення має дієтотерапія. Добова калорійність раціону повинна на 20 - 40% перевищувати вікову норму головним чином за рахунок білків. Надходження жирів з їжею обмежують. Додатково вводять поварену сіль. Дітям рекомендується вживати мінеральну воду для корекції втрат хлориду натрію, селену, молібдену, цинку та інших мікроелементів. Всім хворим на муковісцидоз необхідно від 3 до 5 грам хлориду натрію на добу.

Панкреатичні ферменти з замісної метою призначають рано і практично на все життя, дозу препаратів (креон, лакріаза, панкреатин) встановлюють з урахуванням кількості і характеру калу, ступеня вираженості стеатореї і динаміки збільшення маси тіла дитини.

Обов'язково проводять вітамінотерапію; при великому дефіциті маси тіла використовують анаболічні препарати, введення плазми, альбуміну, сумішей амінокислот. Лікування легеневого синдрому включає заходи, спрямовані на розрідження мокроти і видалення її з бронхів (інгаляції ферментів і муколітичних препаратів, ацетилцистеїн, ЛФК, вібраційний масаж, постуральної дренаж, санаційні бронхоскопії та ін); проведення антибактеріальної терапії з урахуванням чутливості бактеріальної флори до антибіотиків. При зростанні грибкової мікрофлори використовують амфотерицин В, дифлюкан. Застосовують еуфілін, препарати, що стимулюють метаболічні процеси (карнітінахлорід, оротат калію та ін), коригують зміни водно-електролітного балансу, призначають препарати антиоксидантного та мембраностабілізуючої дії. У деяких випадках показані серцеві глікозиди (дигоксин), глюкокортикоїди, симптоматичні засоби.

На сьогоднішній день ще немає радикальних методів лікування муковісцидозу. Але значно відсунути терміни розвитку ураження органів дихання можливе за допомогою препарату - амілорид (блокатор натрію) та / або " пульмозіма "(ДНК-аза - речовина, яка руйнує ДНК, виробляється фірмою" Хоффман ля Рош "). Також ефективним є застосування аерозолів з ??альфа-1-антитрипсину - речовиною, яка пригнічує підвищену при муковісцидозі активність ферменту еластази в легеневій тканині.

Усі хворі на муковісцидоз потребують комбінації різних методів лікування. Перспективно застосування фізіотерапії, у тому числі низкоинтенсивной лазеротерапії, гомеопатичних препаратів. У багатьох клініках успішно використовують антигомотоксичні препарати фірми Хель для лікування пацієнтів з МВ: Бронхаліс, дропертель, тартафедрель, дрозера-гомаккорд, мукоза композитум каліум біхромікум у вигляді питних ампул та інших (див. статтю Гомеопатія й гомотоксикологія в розділі ГОМЕОПАТІЯ).

Реально вирішити проблему муковісцидозу могла б "підсадка" мільйонів нормальних копій гена CFTR в організм хворої людини. Вже понад 6 років ведуться пошуки шляхів для доставки нормального генетичного матеріалу в клітини пацієнтів з муковісцидозом. За даними зарубіжної літератури, клінічна група під керівництвом професора Eric Alton з National Heart and Lung Institute і the Royal Brompton Hospital в Лондоні, в співдружності з Genzyme Corporation, повідомила про позитивні результати "підсадки" нормального гена CFTR в організм пацієнтів з цією хворобою. Дослідники вводили захищені штучної ліпідної оболонкою фрагменти нормальної ДНК в легені і носоглотку хворих за допомогою спеціального аерозолю. І контрольні проби показали: введений ген "прижився" - клітини хворих стали краще утримувати електроліти.

У Росії опубліковані дані про здатність синтетичних мікросфер (МФ-2) служити засобом доставки генетичних конструкцій у клітини дихального епітелію легень мишей для нормалізації функції залоз зовнішньої секреції.

Прогноз при муковісцидозі серйозний і залежить від форми і тяжкості перебігу захворювання, віку, в якому з'явилися перші симптоми, ранньої діагностики та цілеспрямованого лікування. Велике значення має раціональна організація диспансерного спостереження і тактика реабілітації хворих на муковісцидоз.

За останні 20 років терапія хворих на муковісцидоз досягла певних успіхів, що дозволило збільшити середню тривалість життя до 25 років. Більшість хворих гине від дихальної недостатності (95%); до інших причин смерті відносять печінкову недостатність і інші ускладнення. Деякі хворі з муковісцидозом живуть більше 50-60 років.

Внаслідок вродженої облітерації (запустеванія) сім'яних протоків практично всі чоловіки, які страждають на муковісцидоз, стерильні. У жінок, що страждають на муковісцидоз, відбувається утворення густого спермицидного шеечного секрету, що зменшує вірогідність запліднення.

Профілактика

Полягає в проведенні медико-генетичного консультування сімей, де є хворі на муковісцидоз. Для виявлення носійства гена муковісцидозу велике значення має визначення електролітів у потовій рідини після стимуляції альдостероном та інші методи генетичної діагностики.

Муковісцидоз є важливою медико-соціальною проблемою, що зумовлено великими моральними, фізичними і матеріальними витратами сім'ї. Хворі на муковісцидоз діти отримують всі ліки для амбулаторного лікування безкоштовно . Органи практичної охорони здоров'я і суспільств у цілому витрачають багато коштів на діагностику, лікування та соціальну адаптацію хворих. Результати наукових досліджень з пошуку та впровадження нових методів лікування пацієнтів дозволяють збільшити тривалість життя хворих. Спостерігаються діти з муковісцидозом генетиками, пульмонології і гастроентерологами.