3. По адаптивному значению.

-положительные

-отрицательные (смертельные и не смертельные)

-нейтральные мутации

Эта классификация связана с оценкой жизнеспособности образовавшегося мутанта.

4.По локализации в клетке.

-ядерные

-цитоплазматические

Плазматические мутации возникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в митохондриях. Полагают, что именно они приводят к мужскому бесплодию. Причем такие мутации в основном наследуются по женской линии.

5. По изменению генотипа.

-генные

-хромосомные

-геномные

Генные (точковые) мутации обусловлены изменением химического строения гена, а именно последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. При этом один нуклеотид может превратиться в другой, может выпасть (делеция), продублироваться, а группа нуклеотидов может развернутся на 180 градусов.

Механизмы реализации патогенных генов у взрослого человека:

1. прекращение синтеза структурного белка;

2. прекращение синтеза фермента;

3. прекращение синтеза информационной РНК;

4. синтез информационной РНК, кодирующей структуру аномального белка;

5. синтез эмбрионального белка;

6. транслокация гена.

Наиболее вероятная мутация генов происходит при близкородственных браках, когда накапливается генетический груз.

Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками.

Хромосомные перестройки делятся на внутри- и межхромосомные.

К внутрихромосомным относятся

-Дупликация – один из участков хромосомы представлен более одного

раза;

-Делеция – выпадение внутреннего участка хромосомы;

-Инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов;

Межхромосомные перестройки (транслокации) делятся на:

- реципрокные – обмен участками негомологичных хромосом;

- нереципрокные – изменение положения участка хромосомы;

- дицентрические – слияние фрагментов негомологичных хромосом;

- центрические – слияние центромер негомологичных хромосом.

Хромосомные мутации проявляются у 1% новорожденных. Однако, исследования показали, что нестабильность соматических клеток здоровых доноров не исключение, а норма. В связи с этим была высказана гипотеза о том, что нестабильность соматических клеток следует рассматривать не только как патологическое состояние, но и как адаптивную реакцию организма на измененные условия внутренней среды.

Хромосомные мутации могут обладать фенотипическими проявлениями. Наиболее распостраненный пример – синдром "Кошачьего крика" (плачь ребенка напоминает мяукание кошки). Обычно носители такой делеции погибают в младенчестве.

Геномные мутации

Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением числа хромосом в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида:

-полиплоидные;

-анеуплоидные.

Полиплоидные мутации ведут к изменению хромосом в кариотипе, которое кратно гаплоидному набору хромосом. Этот синдром впервые был лишь обнаружен в 60-х годах. Вообще полиплодия характерна в основном для человека, а среди животных встречается крайне редко. При полиплоидии число хромосом в клетке насчитывается по 69 (триплодие), а иногда и по 92 (тетраплодие) хромосомы. Такое изменение ведет практически к 100% смерти зародыша.

Триплодие имеет не только многочисленные пороки, но и приводит к потере жизнеспособности. Тетраплодие встречается еще реже, но так же зачастую приводит к летальному исходу.

Анеуплоидные же мутации приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, некратное гаплоидному набору. В результате такой мутации возникают особи с аномальным числом хромосом. Как и триплодия, анеуплодия часто приводит к смерти еще на ранних этапах развития зародыша. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе.

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации.

Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм.

В результате геномных мутаций развивается синдром Дауна, синдром Клайнфельтера и др.

Не каждая мутация ведет к изменению в организме. На уровне клетки существует особая система репарации поврежденной ДНК. Подавляющее число мутаций не имеет последствий для организма, т.к. только 5% генов функционируют, а остальные находятся в репрессивном состоянии.

Антимутагенез

Антимутаген - соединение, нейтрализующее мутаген или препятствующее действию мутагена, или препятствующее превращению косвенного мутагена в истинный мутаген.

Дисмутагены - предохраняют от действия мутагенов внешнего происхождения (сок капусты, редьки, яблок).

1. Антимутагены, подавляющие процесс образования истинного из косвенного (вит. Е, С; фенолы).

2. Антимутагены, повышающие активность ферментных систем, блокирующих мутагены.

3.Антимутагены, подавляющие активность свободных радикалов (вит. С, Е, соединения селена).

4. Вит. С, Е, А, К - антимутагены универсальные.

Самые грубые нарушения генетического аппарата вызывают гибель организма. Если мутация не летальна и сохранена способность организма воспроизводить потомство, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия будут зависеть от того, доминантный или рецессивный мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором. Рецессивные патологические гены проявляются, если находятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популяции накоплено большое число мутантных генов – гетерозиготное носительство

Проявление патологического гена определяется такими свойствами, как

-пенетрантность – вероятность фенотипического проявления гена (отношение числа больных особей к числу носителей патологического гена);

-экспрессивность – степень клинического проявления гена, может быть слабой и сильной. Эти свойства зависят от экзогенных и эндогенных факторов. Если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то развитие сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В этом случае говорят о наследственном предрасположении.

Наследственные болезни - передающиеся потомству болезни, обусловленные изменением наследственной информации - генными, хромосомными и геномными мутациями.

Термины "наследственные болезни" и "врожденные болезни" не являются синонимами. Врожденными называют болезни, которые выявляются с рождения, не связаны с изменением генетического аппарата у родителей, возникают в процессе внутриутробного развития организма и не передаются его потомству.

Признаками врожденных болезней с измененной генетической программой являются:

-патология не выявляется в родословной данного пациента;

-могут передаваться по наследству от заболевших родителей потомкам

-выявлены аномалии в генетической программе пациента (краснуха).

Например, пороки развития могут возникать не только при генетических нарушениях, но и в результате действия на зародыш инфекционных факторов, ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств.

На ранних стадиях развития зародышей существуют относительно короткие периоды наивысшей чувствительности плода к различным воздействиям – критические периоды. Учение о критических периодах обосновал известный советский эмбриолог П.Г.Светлов.

Первый критический период падает на первые три недели беременности, то есть до имплантации эмбриона в слизистую оболочку матки. В этот период происходит обособление всех основных эмбриональных зачатков, определяются пути развития различных групп клеток, из которых впоследствии возникают ткани и органы будущего организма. Второй критический период – это примерно 3-я и 7-я недели беременности. В начале этого периода образуется плацента, формируется нервная система, орган зрения, внутренние органы, конечности. Неблагоприятные воздействия на плод в первом критическом периоде наиболее часто приводят к гибели. Патогенные влияния в течение 2-го критического периода могут сопровождаться гибелью зародыша или возникновением разнообразных пороков развития: аномалии скелета, пороки сердца, нарушения развития нервной системы и органов чувств и др.

Наследственные болезни не всегда бывают врожденными, поскольку многие из них проявляются не сразу после рождения, а спустя несколько лет, иногда десятилетий (хорея Геттингтона развивается в возрасте старше 40 лет). В качестве синонима термина "наследственные болезни" не следует также употреблять термин "семейные болезни", т. к. последние могут быть обусловлены не только наследственными факторами, но и условиями жизни или профессиональными традициями семьи.

О наследственном характере заболевания свидетельствует высокая конкордантность болезни у однояйцевых (монозиготных) близнецов, живущих в разных, резко контрастирующих условиях.

Не передаются по наследству гипогенитальные, летальные и сублетальные заболевания, что связано с невозможностью воспроизведения жизнеспособного потомства. Известно около 3 тысяч наследственных болезней и синдромов, определяющих довольно значительный "генетический груз" человечества.

Наследственные болезни подразделяют на три основные группы:

1.моногенные, обусловленные дефектом одного гена;

2.полигенные (мультифакторные), связанные с нарушением взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды;

3.хромосомные, возникающие вследствие изменения количества или структуры хромосом.

Моногенные болезни чаще всего обусловлены мутацией структурных генов; этиологическая роль мутаций генов-регуляторов при некоторых болезнях доказана лишь косвенно. По типу наследования моногенные болезни делят на: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные сцепленные с полом.

При аутосомно-доминантном типе наследования действие мутантного гена проявляется практически всегда. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Один из родителей больного ребенка обязательно болен.

Характерные черты аутосомно-доминантных форм наследственной патологии:

1. Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и проявляется у гетерозиготных носителей гена. Если сибсов в данном поколении много, соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.

2. Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко не всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся гетерозиготами, о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.

3. Для доминантно-наследуемых состояний характерна различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних членов семьи нейрофибромы распространены генерализванно, а у других – имеются лишь отдельные кожные поражения.

4. Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут развиваться спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется также большая вариабельность между членами разных семей и даже в одной семье.

По аутосомно-доминантному типу наследуются главным образом болезни, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции ( гемоглобина). По доминантному типу наследуются скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению и не сокращающие продолжительность жизни (коротколапость, многолапость, близорукость, дальнозоркость, полидактилия, брахидактилия, астигматизм и др.). При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии, когда один рецессивный ген ребенок получает от отца, а второй - от матери. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Родители больных детей могут быть внешне здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Аутосомно-рецессивный тип наследования наиболее характерен для болезней обмена, при которых нарушена функция одного или нескольких ферментов (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия, агаммаглобулинемия Брутона, врожденная глухонемота, микроцефалия, дальтонизм и др).

Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, заключается в том, что действие мутантного гена проявляется только при XY-наборе половых хромосом, т. е. у мальчиков (девочки имеют половой набор XX). Родители больного ребенка могут быть здоровы, но если мать является носительницей мутантного гена, вероятность рождения больного мальчика составляет 50%. Девочки в этом случае рождаются здоровыми, но половина из них является носительницами мутантного гена (так называемые кондукторы).

Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой, заключается в том, что действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом (XX, XY, ХО и др.), т. е. независимо от пола. Более тяжело заболевание протекает у мальчиков. Один из родителей больного ребенка обязательно болен. Среди детей больного мужчины все сыновья здоровы, а дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при рахитоподобном заболевании - фосфат-диабете.

Полигенные (мультифакторные) болезни, или болезни с наследственным предрасположением, обусловлены взаимодействием нескольких генов (полигенные системы) и факторов окружающей среды. К этим болезням относят подагру, некоторые формы сахарного диабета, конституционально-экзогенное ожирение, гипертоническую болезнь, многие хронические болезни почек, печени, желудочо-кишечного тракта, аллергические заболевания, атеросклероз и др. Полигенные болезни наблюдаются примерно у 20% населения, патогенез их изучен недостаточно. Предполагают, что они чаще проявляются при постоянном воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (нерациональное питание, переутомление и др.).

Большое значение имеет выявление так называемых маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию. Например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции метаболитов триптофана с мочой. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (снижение толерантности к глюкозе, определение иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению и гипертонической болезни (повышение содержания липопротеинов в крови - гиперлипопротеинемия). Связь с антигенами тканевой совместимости (HLA) обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются иммунными нарушениями.

Хромосомные болезни - формы патологии, клинически выражающиеся множественными врожденными пороками развития, генетическая основа - изменение числа хромосом или нарушение строения хромосомы.

Различают полные хромосомные болезни - изменение хромосомного набора в гамете.

Мозаичные хромосомные болезни - изменение хромосомного набора в зиготе (часть клеток имеет нормальный набор хромосом).

Моноплоидия - несовместима с жизнью на ранних этапах развития.

Недостаток генетического материала вызывает более выраженные дефекты, чем избыток.

Нарушения крупных и средних хромосом - несовместимы с жизнью. Обусловлены геномными (изменение общего числа хромосом) и хромосомными (структурная перестройка хромосом) мутациями. Если они произошли в половых клетках, то изменения передаются всем клеткам организма - развиваются так называемые полные формы хромосомных болезней. В тех случаях, когда мутация возникла на ранних стадиях дробления зародыша, аномалии числа или структуры хромосом будут наблюдаться только в части клеток организма, и заболевание проявится в неполной, или мозаичной, форме. Частота хромосомных болезней у новорожденных примерно 6:1000. У

Наиболее часто наблюдаются хромосомные болезни, обусловленные трисомией (появлением дополнительной хромосомы в одной из пар хромосом), например, болезнь Дауна, характеризующаяся трисомией 21-й пары хромосом. При отсутствии одной из половых хромосом (половой набор ХО) развивается синдром Шерешевского-Тернера. Родители детей с хромосомными болезнями часто здоровы. Все трисомии представляют собой спорадические случаи, т. е. следствие вновь возникших мутаций. Половина всех случаев структурных перестроек хромосом - семейные случаи.

Риск повторного проявления большинства хромосомных болезней в семье не превышает 1%. Исключение составляют болезни, обусловленные транслокациями (переносом фрагмента одной хромосомы на другую), при которых степень риска повторного рождения больного ребенка достигает 30% и более. Вероятность появления хромосомных мутаций и риск рождения больного ребенка резко увеличивается у женщин старше 35 лет.

Таким образом, возможные нарушения:

1. Выпадения нормальной наследственной информации (синдром кошачьего крика). 2. Увеличение нормальной наследственной информации (трисомии).

3. Замена нормальной наследственной информации на патологическую (фенилкетонурия и др.).

4. Стойкие нарушения регуляции генной активности.

5. Нарушение репарации поврежденной ДНК (пигментная ксеродерма - повышенная чувствительность к УФО, гиперкератоз; нарушение выработки фермента экзонуклеазы (вырезание димеров).

Фенокопии - изменения признаков организма под влиянием факторов внешней среды в период эмбрионального развития, по основным проявлениям, сходные с наследственной патологией.

Причины фенокопий:

1.Кислородное голодание плода.

2 Болезнь матери при беременности.

3. Психическая травма у беременной.

4. Эндокринные заболевания у беременной

5. Питание беременной (недостатки С, В, Р, РР вит., Со, Са, Fe).

6. Лекарственные препараты при беременности (антибиотики, сульфаниламиды.