15. Патофизиология иммунной системы. Аллергия.

Аллергия (от греческого alios — другой и ergeia — действовать, способность к действию) – типовой патологический процесс, проявляющийся повышенной чувствительностью организма к действию чужеродных факторов. Впервые одна из реакций гиперчувствительности (анафилаксия) была описана в 1902 г. С. Рише и Г. Портье у собак, а в 1905 году — Г. П. Сахаровым и Т. Смитом у морских свинок. А уже в 1906 году австрийские врачи Пирке и Шик предложили термин «аллергия», объединив им широкий круг патологических явлений, связанных с измененной чувствительностью организма. Аллергия, или гиперчувствительность - это обобщенное название группы типовых иммунопатологических процессов, развивающихся в сенсибилизированном организме генетически предрасположенных индивидов при контакте с антигеном, вызвавшем сенсибилизацию. Аллергия – это проблема организма, который генетически предрасположен к необычной реакции на обычный для других индивидов антигенный раздражитель, а не следствие возникновения новых патогенетических механизмов. Вещества, способные вызывать аллергическую реакцию организма, называют аллергенами.

Выделяют полные антигены (детерминантные группировки + белок-носитель), способные стимулировать выработку антител и взаимодействовать с ними, а также неполные антигены, или гаптены - низкомолекулярные соединения, которые самостоятельно не способны вызвать выработку антител но, попадая в организм, образуют комплексные соединения с белковыми частицами, увеличивают свою молекулярную массу, становятся аллергенами.

аллергены

эндоаллергены

экзоаллергены

Естественные:

Бытовые

Приобретенные - измененные ткани организма

хрусталик

пищевые

щитовидная железа

физические

лекарственные

семенники

химические

производственные

серое вещество головного мозга

бактериальные

биологические

Схема 16. Классификация аллергенов

Аллергены могут быть сильными и слабыми. Сильные аллер­гены стимулируют выработку большого количества иммунных или аллергических антител. В роли сильных аллергенов высту­пают растворимые антигены, как правило, белковой природы. Антиген белковой природы тем сильнее, чем выше его молеку­лярная масса и жестче структура молекулы. Слабыми являются корпускулярные, нерастворимые антигены, бактериальные клет­ки, антигены поврежденных клеток собственного организма.

Различают также тимусзависимые аллергены и тимуснезависимые. Тимусзависимые — это антигены, которые индуцируют им­мунный ответ только при условии обязательного участия трех кле­ток: макрофага, Т-лимфоцита и В-лимфоцита. Тимуснезависимые антигены могут индуцировать иммунный ответ без участия Т-лимфоцитов-хелперов.

Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типа (соответственно гуморальные и клеточные реакции). За развитие аллергических реакций гуморального типа ответственны аллергические антитела. Для проявления клинической картины аллергической реакции необходим повторный контакт организма с аллергеном.

Развитию любой аллергической реакции предшествует повышение чувствительности организма к аллергену. Это состояние называется сенсибилизацией, которая, таким образом, является первоначальной и необходимой стадией развития любого аллергического состояния. Для процесса сенсибилизации характерны следующие особенности.

1. Сенсибилизация возникает при парентеральном введении антигена в организм. Исключением из этого правила являются лишь некоторые идиосинкразии, которые возникают по отношению к тем или иным пищевым компонентам либо при аппликации аллергена на кожу или слизистые.

2. Состояние сенсибилизации может быть вызвано очень небольшими количествами антигена. Например, для того чтобы морскую свинку сенсибилизировать к лошадиной сыворотке, ей достаточно ввести 0,01 мл этой сыворотки.

3. Сенсибилизация по отношению к каждому конкретному антигену является пожизненной, хотя ее напряженность с течением времени снижается.

4. Сенсибилизация — первая фаза и иммунитета, и аллергии. Путь, по которому пойдет дальнейшая перестройка иммуногенной реактивности организма, определяется ритмом и силой антигенного воздействия, а также исходным состоянием реактивности самого организма.

В период сенсибилизации в организме происходит ряд существенных изменений. Прежде всего, в нем начинается образование антител, которые определяются в крови уже через 5–7 суток после инъекции антигена. При однократном введении последнего титр антител достигает максимума на 14–21-е сутки, держится на высоком уровне до 2 недель после этого, а затем на протяжении 1,5–2 месяцев постепенно снижается до уровня так называемого остаточного титра.

Различают сенсибилизацию:

-активную, возникающую при попадании антигена (аллергена) в организм, и пассивную, развивающуюся путём введения в интактный организм сыворотки крови или лимфоидных клеток от активно сенсибилизированного донора;

-моновалентную и поливалентную (соответственно к одному или нескольким аллергенам);

-перекрёстную, обусловленную антигенами, имеющими общие детерминанты с аллергеном, вызвавшим сенсибилизацию.

Первая доза воздействия аллергена (малая) носит название сенсибилизирующей. Вторая доза воздействия — большая (разрешающая), сопровождается развитием клинических проявлений аллергической реакции. Аллергические реакции немедленного типа могут возникать уже через несколько секунд или минут, либо спустя 5—6 ч после повторного контакта сенсибилизированного организма с аллергеном. В ряде случаев возможна длительная персистенция аллергена в организме, и в связи с этим практически невозможно провести четкую грань между воздействием первой сенсибилизирующей и повторной разрешающей дозой аллергена.

В основе классификации аллергических реакций лежат иммунологические механизмы. Наиболее широкое признание находит классификация, предложенная английскими иммунологами Джеллом и Кумбсом в 1968 году, согласно которой выделяют следующие формы аллергических реакций:

I тип – реагиновый; анафилактический.

II тип – цитотоксический;

III тип – иммунокомплексный;

IV тип – гиперчувствительность замедленного типа;

V тип – стимулирующая или блокирующая гиперчувствительность.

Стадии аллергических реакций:

I - иммунологическая;

II - патохимическая;

III - патофизиологическая.

Иммунологическая (стадия иммунных реакций) начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании аллергических антител или сенсибилизированных лимфоцитов и их накоплении. В результате чего организм становится повышенно чувствительным к специфическому аллергену.

Сущность латентного периода сенсибилизации заключается, прежде всего, в макрофагальной реакции, которая начинается с узна­вания и поглощения макрофагом аллергена. В процессе фагоцитоза происходит разрушение большей части аллергена под влиянием гидролитических ферментов, а негидролизованная часть аллергена (детерминантные группировки) экспонируется на наружную мембрану макрофага в комплексе с белками и и-РНК макрофага. Образовавшийся комплекс носит название суперантигена и обладает иммуногенностью и аллергогенностью (способ­ностью индуцировать развитие иммунных и аллергических реак­ций), во много раз превышающей таковую первоначального нативного аллергена. В латентный период сенсибилизации вслед за макрофагальной реакцией возникает процесс специфической и неспецифической кооперации трех типов иммунокомпетентных клеток: макрофага, Т-лимфоцитов-хелперов и антигенреагирующих клонов В-лимфоцитов. Сначала происходит распознавание аллер­гена и белков макрофага специфическими рецепторами Т-лим­фоцитов-хелперов, затем макрофаг секретирует интерлейкин-1, стимулирующий пролиферацию Т-хелперов, которые, в свою оче­редь, выделяют индуктор иммуногенеза, стимулирующий проли­ферацию антиген чувствительных клонов В-лимфоцитов, их дифференцировку и трансформацию в плазматические клетки — продуценты специфических аллергических антител.

На процесс антителообразования влияет еще один тип иммуноцитов — Т-супрессоры, действие которых противоположно действию Т-хелперов: они тормозят пролиферацию В-лимфоци­тов и превращение их в плазмоциты. В норме отношение Т-хел­перов к Т-супрессорам составляет 1,4:2,4.

Макрофаг + антиген

Т-хелпер

суперантиген

интерлейкин 1

Пролиферация Т-хелперов

Индуктор иммуногенеза

Пролиферация В-лимфоцитов

Плазматические клетки

Специфические антитела

Схема 17. Этапы образования специфических антител

Аллергические антитела подразделяются на:

1. антитела-агрессоры;

2. антитела-свидетели;

3. блокирующие антитела.

Каждому типу аллергических реакций свойственны определенные антитела-агрессоры, отличающиеся иммунологическими, биохимическими и физическими свойствами.

При проникновении разрешающей дозы происходит взаимодействие активных центров антител с детерминантными группиров­ками антигенов на клеточном уровне или в системном кровотоке.

Патохимическая стадия заключается в образовании и осво­бождении в окружающую среду в высокоактивной форме медиа­торов аллергии, что происходит в процессе взаимодействия анти­гена с аллергическими антителами на клеточном уровне или фиксации иммунных комплексов на клетках-мишенях.

Патофизиологическая стадия характеризуется развитием био­логических эффектов медиаторов аллергии немедленного типа и клинических проявлений аллергических реакций.

Аллергические реакции I типа (реакции реагинового типа, анафилактические).

Характеристика тих реакций:

1. реализуется с участием, главным образом иммуноглобулинов класса Е;

2. антиген поступает извне, антитела – IgE, фиксированы на мембране клетки.

3. антитела связаны с тучными клетками и гранулоцитами;

4. требует предварительной сенсибилизации;

5. развивается без участия комплемента;

6. путь проникновения аллергена как правило, парентеральный, с преодолением барьеров кожи и слизистых, хотя может быть пищевым или контактным;

7. низкодозовая стимуляция, то есть для возникновения реакции достаточно небольшого количества аллергена;

8. при высокой дозе антигена возникает иммунный паралич. Это было подтверждено практикой: в городе Кириши после постройки комбината выпускающего белково-витаминные смеси резко увеличилась заболеваемость населения аллергическими заболеваниями: астмой, дерматитом, полиннозами, причем рабочие комбината контактировавшие с белковой пылью, аллергией не страдали, так как получали аллерген в больших дозах.;

В патогенезе аллергических реакций первого типа участвуют 3 группы клеток: макрофаги, рецепторы, эффекторы.

При попадании аллергена в организм начинается синтез IgE, которые накапливаются в крови, адсорбируются на поверхности тучных клеток и базофилов крови. Осевшие на поверхности этих клеток реагины ждут появление антигена. Момент взаимоотношения с рецепторным полем и опсонизации тучных клеток клинически себя не проявляет.

Тучные клетки относятся к соединительной ткани, они находятся во всех органах, больше всего их в легких, меньше в коже, в слизистых, по ходу сосудов, нервных проводников. Тучные клетки содержат гранулы биологически активных веществ. Комплекс антиген-антитело вызывает следующие изменения в клетках: происходит неспецифическая активация ферментативных систем внутренней мембраны клеток (вторичных посредников - аденилатциклазной, протеинкиназной, фосфокиназной систем). В результате в тучных клетках увеличивается концентрация ионов кальция, который является активатором кальций зависимых белков – кальмодулинов, снижающих поверхностное натяжение мембраны. При этом начинается процесс слияния, укрупнения гранул, движение их к поверхности клеточной мембраны и удаление секрета из клетки.

Таким образом, образование комплекса антиген-антитела на поверхности тучной клетки не заканчивается ее повреждением, а начинается выделением биологически активных веществ. Однако повторного выделения их на повторный сигнал не происходит, так как тучной клетке нужно время чтобы синтезировать биологически-активные вещества, то есть после аллергической реакции организм становится нечувствительным к аллергену. В состав секрета тучных клеток входит гистамин, серотонин, гепарин, ферменты, факторы хемотаксиса, привлекающие к месту реакции эозинофилы и нейтрофилы. Под влиянием фосфокиназы на фосфолипидный слой мембран начинается процесс образования ненасыщенных жирных кислот, главным образом арахидоновой кислоты, которая включается в метаболизм по липооксигеназному и циклооксигеназному пути с образованием лейкотриенов и простагландинов, образующих медленно реагирующую субстанцию аллергии. Фосфолипаза активирует образование, фактора агрегации тромбоцитов, кининовую систему крови. Изменяются сосудистые реакции. Мембраноактивные вещества увеличивают проницаемость сосудистой стенки, изменяется тонус гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта. Сосуды под влиянием гистамина расширяются (вазодилатация), а бронхиальное дерево и другие гладкомышечные констрикторы спазмируются. Меняется функция соединительной ткани: появляется отек. И, наконец, биологически - активные вещества меняют возбудимость нервно-мышечных мембран, возникает активация нейронов. Под влиянием этих веществ появляются клинические проявления аллергии.

Они могут быть 2-х видов:

1. системные - анафилаксия (проявляется резким снижением артериального давления – коллапс, расстройства центральной нервной системы, нарушение со стороны свертывающей системы крови, спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта. Летальный исход наступает на фоне острой сердечно-сосудистой, дыхательной недостаточности, поражения печени, почек и других органов.

2. Местные проявления - атопия.

Атопии - это поллинозы, аллергическая лихорадка, крапивница (сыпь на коже), отек кожи и слизистых - отек Квинке и бронхиальная астма, выражающаяся в развитии приступов удушья. Атопия возникает в шоковых органах, где локализуются иммуноглобулины класса Е. Особенности атопии: они все реагиновые и наследственно обусловлены (аутосомно-рецессивного полигенного наследования). Наследуются изменения реактивности иммунной системы, например дефицит Т-супрессоров.

Схема 18. Развитие аллергических реакций I типа

Аллергические реакции II типа (цитотоксические)

Антиген – поверхностный компонент измененной клеточной мембраны или нормальной клетки в условиях лишения её естественной изоляционной иммунологической толерантности.

Срыв естественной изоляционной иммунологической толерантности происходит при повреждении гистогематических барьеров, отделяющих аутоантигены (мозг, хрусталик, щитовидную железу, тестикул) от иммунной системы организма.

Особенности:

1. антигены – структурный компонент мембраны клеток

2. антитела - Ig M,G;

3.комплемент – зависимый цитолиз - повреждение, расщепление, удаление собственных клеток;

4. активация комплемента, фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности;

5.осмотическая гибель клетки.

Под влиянием факторов внешней среды происходят нарушения мембран клеток тканевых белков, которые для иммунокомпетентной системы становятся чужеродными. Обычно это происходит с клетками крови, эритроцитами, клетками почек, печени, эндокринных органов - тех систем, которые богатоваскулиризированы. Это может быть связано с изменениями таких компонентов ткани как коллаген, эластин, миелин и другими структурными белками. В аутоиммунной реакции принимают участие иммуноглобулины класса М и G.

Поскольку фрагмент “ав” этих иммуноглобулинов изменен по отношению к

собственным клеткам, то реакция с клетками идет через этот антигензависимый фрагмент. При этом сразу же активируется комплемент по классическому пути с образованием комплекса мембранной атаки (С5-С8). Под влиянием этих компонентов комплемента увеличивается проницаемость мембраны клетки, повышается концентрации натрия внутри клетки, а значит и воды с выходом ионов калия. Возникает эффект осмотической гибели клетки. Кроме того клетки опсонизированные иммуноглобулинами подвергаются ускоренному фагоцитозу.

Поглощенный макрофагом объект подвергается распаду по двум механизмам: лизосомальными ферментами и свободно-радикальному окислению.

В аллергическую реакцию включаются NK-клетки (нормальные киллеры), которые проявляют цитотоксичность по отношению к своим клеткам, выделяя так называемые лимфотоксины (природа этих веществ не установлена). Примерами аллергии 2-го типа могут быть аллергические гепатиты, миокардиты, нефриты, коллагенозы, аутоиммунный тиреоидит, асперматогенез.

Схема 19. Развитие аллергических реакций II типа

Аллергические реакции III типа - иммунокомплексные.

Антигеном являются растворимые формы:

-белка в большом количестве (антитоксические сыворотки, гамма-глобулины);

-лекарственных препаратов (пенициллин, сульфаниламиды);

-пищевых продуктов (молоко, яичный белок).

Особенности:

1. ни антиген, ни антитело не фиксированы на клетке;

2. комплексы антиген-антитело циркулируют в крови;

3. характерна реакция преципитации;

4. протекают с участием Ig M,G;

5. выраженная воспалительная реакция.

Повреждающее действие иммунных комплексов связано с недостаточным фагоцитозом, в результате:

1.больших размеров;

2.большой концентрации;

3.избыточного содержания в них антигенов по сравнению с антителами.

Основные медиаторы:

1. компоненты системы комплемента;

2. факторы системы гемостаза;

3. кинины;

4. лизосомальные ферменты;

5. биогенные амины;

6. активные формы кислорода.

Иммунные комплексы могут возникать либо в кровотоке (когда аллерген и антитела одновременно находятся в плазме крови), либо в ткани, когда аллерген введен в ткань, антитела находятся в крови, и происходит их встречная взаимная диффузия. В первом случае имеет место обусловленный иммунными комплексами васкулит, при котором образование иммунных агрегатом происходит в просвете любого сосуда, чаще в нижних конечностях, почечных клубочках. В результате активации комплемента и лейкотаксиса эти сосуды повреждаются и даже запустевают. Типичным примером аллергического васкулита является гломерулонефрит. Как особый случай аллергического васкулита можно рассматривать сывороточную болезнь. Во втором случае, когда аллерген и антитела находятся по разные стороны сосудистой стенки и преципитация происходит либо в ткани на месте введения аллергена, либо периваскулярно или в самой сосудистой стенке, имеет место реакция Артюса. К подобным заболеваниям относят аллергический альвеолит («легкие фермера», «легкие птичника»).

Аллергические реакции IV типа - реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), осуществляемые иммунокомпетентными Т-лимфоцитами против антигенов клеточных мембран. Развиваются через 6-24 часа после введения разрешающей дозы аллергена.

Антигены – аутоклетки, инфицированные микробами (возбудители бруцеллеза, туберкулеза, сальмонеллеза и др.) или вирусами (герпеса, кори и т.д.);

-тканевые белки с малой молекулярной массой и слабовыраженной антигенностью;

-антропогенные низкомолекулярные химические соединения.

Аллергены, индуцирующие развитие реакции ГЗТ:

1. инфекционные (бактерии, грибы, вирусы, простейшие па­разиты);

2. клетки собственных тканей с измененной антигенной структурой (аутоантигены);

3. специфические антигены опухолей;

4. белковые антигены гистосовместимости;

5. комплексные соединения, образующиеся при взаимодей­ствии некоторых химических веществ (мышьяк, кобальт) с белками тканей.

Для развития реакций ГЗТ необходима предшествующая сен­сибилизация, возникающая при первичным контакте с антигеном. ГЗТ развивается у животных и людей через 6-72 ч после проник­новения в ткани разрешающей (повторной) дозы антигена-аллер­гена.

Виды реакции ГЗТ:

1. инфекционная аллергия;

2. контактный дерматит;

3. отторжение трансплантата;

4. аутоиммунные заболевания.

Основными участниками реакций ГЗТ являются Т-лимфоциты (CD3). Т-лимфоциты образуются из недифференцированных стволовых клеток костного мозга, которые пролиферируют и дифференцируются в тимусе, приобретая свойства антиген-реактивных тимусзависимых лимфоцитов (Т-лимфоцитов). Эти клетки расселяются в тимусзависимые зоны лимфатических уз­лов, селезенки, а также присутствуют в крови, обеспечивая реак­ции клеточного иммунитета.

Субпопуляции Т-лимфоцитов:

1. Т-эффекторы (Т-киллеры, цитотоксические лимфоциты) — разрушают опухолевые клетки, генетически чужеродные клет­ки трансплантатов и мутировавшие клетки собственного орга­низма, выполняя функцию иммунологического надзора;

2. Т-продуценты лимфокинов — участвуют в реакциях ГЗТ, выделяя медиаторы ГЗТ (лимфокины);

3. Т-модификаторы (Т-хелперы (CD4), амплифайеры) — способствуют дифференцировке и пролиферации соответ­ствующего клона Т-лимфоцитов;

4. Т-супрессоры (CD8) — ограничивают силу иммунного от­вета, блокируя размножение и дифференцировку клеток Т- и В-ряда;

5. Т-клетки памяти — Т-лимфоциты, сохраняющие и пере­дающие информацию об антигене.

Общие механизмы развития реакции гиперчувствительности замедленного типа:

1. Попадание аллергена в организм;

2. Фагоцитоз аллергена макрофагом;

3. Экспрессия нефрагментированной части а/г на мембране макрофага;

4. Распознавание а/г Т-хелперами;

5. Синтез ИЛ-1 макрофагом;

6. Стимуляция пролиферации Т-хелперов;

7. Синтез ИЛ-2 Т-хелперами;

8. Боастформация, пролиферация, дифференцировка Т-продуцентов лимфокинов и Т-киллеров;

9. Синтез медиаторов ГЗТ, действующих в очаге аллергического воспаления.

Медиаторы:

1. лимфокины;

2. лейкотриены;

3. простагландины;

4. лизосомальные ферменты;

5. кейлоны.

Т-киллеры оказывают прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени, осуществляемое в 3 стадии:

1. стадия - распознавание клетки-мишени. Т-киллер прикрепляется к клетке-мишени, что приводит к активации метаболической системы Т-киллера, осуществляющей в дальнейшем лизис клетки-мишени.

2. стадия – летальный удар. Т-киллер оказывает непосредственное токсическое действие на клетку-мишень за счет активации ферментов на мембране эффекторной клетки

3. стадия – осмотический лизис клетки-мишени. Эта стадия начинается с серии последовательных изменений мембранной проницаемости клетки-мишени и завершается разрывом клеточной мембраны. Первичное повреждение мембраны приводит к осмотической гибели клетки.

Реакции IV типа, как правило, развиваются после введения небольших доз аллергена, особенно внутрикожно. После внутривенного или перорального введения аллергена клеточная иммунная реакция практически не развивается.

Аллергические реакции V типа.

Рецепторно - опосредованный тип аллергии, открытый в 20-х годах А.А. Богомольцем.

По патогенезу сходен с аллергическими реакциями II типа, но аллерген оказывает не повреждающее, а стимулирующее или блокирующее действие.

Антигенами в реакциях этого типа являются медиаторы, гормоны, и их структурные аналоги. Взаимодействуя с В-лимфоцитами, эти вещества вызывают синтез антител класса G, которые имитируют действия медиаторов или гормонов, стимулируя или ингибируя различные процессы.